| 发明名称 | 酶的抑制 | ||
| 摘要 | 式(I)的化合物是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂，其中R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>、R<sub>5</sub>、R<sub>6</sub>、A<sub>1</sub>、A<sub>2</sub>、A<sub>3</sub>、A<sub>4</sub>具有在式(I)中定义的含义。<img file="DDA0000654516490000011.GIF" wi="451" he="759" /> | ||
| 申请公布号 | CN104428300A | 申请公布日期 | 2015.03.18 |
| 申请号 | CN201380036973.4 | 申请日期 | 2013.07.10 |
| 申请人 | 奇斯药制品公司 | 发明人 | C·卡帕蒂;R·A·希尔德;N·C·瑞;J·M·萨顿 |
| 分类号 | C07D471/04(2006.01)I;A61K31/4196(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D471/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 | 代理人 | 谭玮 |
| 主权项 | 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物<img file="FDA0000654516470000011.GIF" wi="406" he="693" />其中R<sub>1</sub>选自卤素、‑CN、‑OH和基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>2</sub>选自卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、‑CN、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷氧基、硝基和基团‑OH；W是(i)5、6元杂芳基环，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、‑OH、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、‑CN、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基、硝基、基团‑NHR<sub>18</sub>、基团‑COOR<sub>28</sub>、基团‑COR<sub>29</sub>和基团‑CONHR<sub>19</sub>(ii)(C<sub>5</sub>‑C<sub>6</sub>)杂环烷基环，其是部分不饱和的且任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、‑CN、‑OH、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基、硝基、羰基、基团‑NHR<sub>18</sub>和基团‑CONHR<sub>19</sub>；或(iii)苯基，其任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、‑CN、硝基、基团‑NHR<sub>18</sub>、基团‑CONHR<sub>19</sub>和基团‑OR<sub>20</sub>；R<sub>18</sub>是氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、基团‑SO<sub>2</sub>R<sub>21</sub>或基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基羰基；R<sub>21</sub>是(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>19</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>20</sub>是氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基或基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑OR<sub>22</sub>；R<sub>22</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>3</sub>是基团‑CH<sub>2</sub>‑R<sub>23</sub>；R<sub>23</sub>是选自以下的基团：氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、‑CN、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基和卤素；R<sub>5</sub>是选自以下的基团：氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、‑CN、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基和卤素；R<sub>6</sub>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基和CN；A<sub>1</sub>是基团‑CR<sub>7</sub>＝或基团‑N＝；A<sub>2</sub>是基团＝CR<sub>8</sub>‑或基团＝N‑；R<sub>7</sub>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基和(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基；R<sub>8</sub>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基、基团‑S(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基和基团‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；其中A<sub>1</sub>和A<sub>2</sub>不可以同时是基团‑N＝；A<sub>3</sub>‑‑A<sub>4</sub>是选自以下的部分：基团‑CR<sub>4</sub>＝N‑、基团‑CR<sub>4</sub>＝CR<sub>9</sub>‑和基团‑NR<sub>17</sub>‑CO‑；R<sub>9</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>4</sub>是选自以下的基团：氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、‑NR<sub>10</sub>R<sub>11</sub>、‑NHCOR<sub>12</sub>、‑NHCOO‑R<sub>13</sub>、‑NHCONR<sub>27</sub>‑R<sub>14</sub>、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基、‑NH(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、‑(NH)<sub>q</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑(C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>)‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、‑NHSO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基和‑(NH)<sub>r</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>CONR<sub>15</sub>R<sub>16</sub>；R<sub>17</sub>是选自以下的基团：氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑(C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>)‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基和‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>CONR<sub>15</sub>R<sub>16</sub>；n是0或在1‑5范围内的整数；q是0或1；r是0或1；R<sub>10</sub>是氢、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)羟基烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>d</sub>或基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>；R<sub>11</sub>是氢、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)羟基烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>或基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>Rc；或者R<sub>10</sub>和R<sub>11</sub>与它们所连接的氮原子一起可以形成(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基；R<sub>a</sub>和R<sub>b</sub>在每次出现时独立地是氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基，所述(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基可以任选地被基团‑COOR<sub>30</sub>取代或被基团(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>e</sub>R<sub>f</sub>或基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>e</sub>R<sub>f</sub>R<sub>g</sub>取代；可替换地，R<sub>a</sub>和R<sub>b</sub>与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷基取代的(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基环系，且所述(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基任选地含有基团‑S(O)‑或‑S(O)<sub>2</sub>‑或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基取代；或者R<sub>a</sub>如上面所定义，且R<sub>b</sub>连接至基团的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基部分的一个碳原子，所述基团与它们所连接的氮连接，以形成饱和的(C<sub>5</sub>‑C<sub>6</sub>)杂环烷基环；R<sub>a</sub>、R<sub>b</sub>和R<sub>c</sub>如果同时存在，在每次出现时独立地是(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基，所述(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基可以任选地被基团‑COOR<sub>30</sub>取代或被基团(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>e</sub>R<sub>f</sub>或基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>e</sub>R<sub>f</sub>R<sub>g</sub>取代；可替换地，R<sub>a</sub>和R<sub>b</sub>或者R<sub>a</sub>和R<sub>c</sub>与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷基或‑NHR<sub>24</sub>取代的(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基环系，且所述(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基环任选地含有基团‑S(O)‑或‑S(O)<sub>2</sub>‑或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基取代；或R<sub>a</sub>和R<sub>b</sub>如上面所定义，且R<sub>c</sub>连接至基团的(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基部分的一个碳原子，所述基团与它们所连接的氮连接，以形成饱和的(C<sub>5</sub>‑C<sub>6</sub>)杂环烷基环；R<sub>d</sub>是(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基；R<sub>e</sub>和R<sub>f</sub>在每次出现时独立地是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；或R<sub>e</sub>、R<sub>f</sub>和R<sub>g</sub>如果同时存在，在每次出现时独立地是(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>12</sub>选自‑(C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>)‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑S(O)<sub>t</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、基团‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑S(O)<sub>t</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、基团‑(CH<sub>2</sub>)<sub>n</sub>‑S(O)<sub>t</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑CO<sub>2</sub>H、基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑CO<sub>2</sub>NR<sub>25</sub>R<sub>26</sub>、基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑CO<sub>2</sub>NR<sub>25</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑CO<sub>2</sub>NR<sub>25</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>、基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>和(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、羟基、卤素、‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、氨基或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基氨基；t可以是0、1或2；R<sub>13</sub>选自基团‑(C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>)‑SO<sub>2</sub>烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>和(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷氧基、羟基、卤素、‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、氨基或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基氨基；R<sub>14</sub>选自(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、‑(C<sub>6</sub>H<sub>6</sub>)‑SO<sub>2</sub>烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)卤代烷基、(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>和(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、羟基、卤素、‑SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基、氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基羰基和(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基氨基；R<sub>15</sub>是氢、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>或基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>；R<sub>16</sub>是氢、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)烷基，基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH<sub>2</sub>、基团(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>或基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>；或R<sub>15</sub>和R<sub>16</sub>与它们所连接的氮原子一起可以形成(C<sub>5</sub>‑C<sub>7</sub>)杂环烷基；R<sub>24</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>25</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>26</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>27</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>28</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>29</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；R<sub>30</sub>是氢或(C<sub>1</sub>‑C<sub>4</sub>)烷基；其中如果一个或多个基团‑(C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>)亚烷基N<sup>+</sup>R<sub>a</sub>R<sub>b</sub>R<sub>c</sub>存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；且其中基团R<sub>18</sub>、R<sub>19</sub>、R<sub>20</sub>、R<sub>21</sub>、R<sub>22</sub>、R<sub>24</sub>、R<sub>25</sub>、R<sub>26</sub>、R<sub>27</sub>、R<sub>28</sub>、R<sub>29</sub>、R<sub>30</sub>、R<sub>a</sub>、R<sub>b</sub>、R<sub>c</sub>、R<sub>d</sub>、R<sub>e</sub>、R<sub>f</sub>、R<sub>g</sub>和n如果存在于超过一个基团中的话，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。 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| 地址 | 意大利帕尔马 | ||