一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用

摘要

本发明涉及一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用，合成二脱氧核苷的方法包括如下步骤：1)将二脱氧尿苷与羟基保护试剂反应，得到式1-2化合物或式2-2化合物；2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物在钯催化剂作用下反应，得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。本发明提供的通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的制备方法，操作方法简单，无需苛刻的反应条件和复杂的化学反应过程，弥补了酶催化糖基转移反应收率低的缺点，平均收率为80-95％。

主权项

一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)将真空干燥的二脱氧尿苷式1‑1化合物或式2‑1化合物溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0‑10℃之间，加入相当于0.1‑3倍核苷物质的量的碱，搅拌10‑30min，缓慢滴加相当于1.5‑3倍二脱氧尿苷物质的量的羟基保护试剂，5‑30min内滴加完毕，室温搅拌8‑24h；向体系中加入2‑6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5＇‑羟基保护的二脱氧尿苷得式1‑2化合物式2‑2化合物；2)将步骤1)的产物式1‑2化合物式2‑2化合物、B和钯催化剂按1：1‑3：0.05‑0.10的物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3‑8倍5＇‑羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的N,O‑双三甲硅基乙酰胺和相当于1‑3倍5＇‑羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的三甲硅基三氟甲磺酸酯，70‑100℃下加热5‑18小时，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5‑10倍核苷物质的量的5＇‑羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5‑1小时后，用有机溶剂萃取2‑3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷；具体反应过程如反应式3所示：反应式3所述式中：取代基R为羟基保护基，选自TMS、TBDMS或乙酰基；取代基B为天然核苷碱基、带有氨基修饰的核苷碱基或其它碱基类似物；所述天然核苷碱基为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤或次黄嘌呤；所述带有氨基修饰的核苷碱基中的氨基修饰基团为苯甲酰基、异丙酰基、乙酰基或环丙基；其他碱基类似物选自6‑氯代鸟嘌呤，6‑氨基鸟嘌呤，7‑去氮腺嘌呤，7‑去氮鸟嘌呤或5‑氟尿嘧啶；所述方法中：钯催化剂为氯化钯、四(三苯基磷)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或1,1'‑双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯；所述有机溶剂选自DMF、DMSO、二氯乙烷、THF、1,4‑二氧六环、吡啶或乙腈；所述羟基保护试剂为乙酸酐、TMSCl或TBDMSCl；所述碱选自氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、DMAP、二乙胺或三乙胺；所述重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种；5＇‑羟基脱保护试剂为氢氧化钠水溶液或氟化铵水溶液。