化合物I及（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II、其制备方法及其在利格列汀合成中的应用

摘要

本发明公开了一种具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物的制备方法，以及其在二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂利格列汀合成中的应用。所述制备方法中，采用3-氨基吡啶为原料，通过3-位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ，进而再脱保护得到(R)-3-氨基哌啶盐酸盐II。所述应用中，由化合物Ⅰ制备的化合物Ⅲ为合成利格列汀的重要中间体，(R)-3-氨基哌啶盐酸盐II也可直接合成高纯度的利格列汀。本发明所用原料价格低、市场上容易得到、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，易于工业化生产。

主权项

一种具有光学活性的化合物I的制备方法，其技术特征在于：以3‑氨基吡啶为原料，通过3‑位氨基保护、催化氢化还原吡啶环、手性试剂拆分得到化合物Ⅰ；其反应路线如下：其中，（a）第一步取代反应，所使用的起始原料为3‑氨基吡啶，使用R₁和R₂基团对N进行保护，所述取代反应的反应试剂为包含有R₁和R₂的酰氯或酸酐；R₁和R₂各自独立地选自H、丁二酰基、戊二酰基、丁烯二酰基、戊烯二酰基、邻苯二甲酰基、六氢邻苯二甲酰基、3‑氯邻苯二甲酰基、4‑氯邻苯二甲酰基、R’‑C=O，且R₁和R₂不可同时为H；其中，R”为C数为1～16的脂肪烃或取代脂肪烃基或C数为6～16的芳香烃或取代芳香烃基，所述取代脂肪烃基和取代芳香烃基的取代基为甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、1‑氯乙基、1,1‑二氯乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、4‑氯苯基、4‑甲氧基苯基、苯甲基或苯乙基；优选的，R₁和R₂其中一个为H时，另一个为苯甲酰基、2,2,2‑三氟乙酰基；R₁和R₂均不为H时，其各自独立地优选为苯甲酰基、乙酰基、2,2,2‑三氟乙酰基、或R₁和R₂成环，共同构成丁二酰基、戊二酰基、六氢邻苯二甲酰基；（b）第二步催化氢化反应，所用催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO₂或Rh/C，优选为Pd/C；需要氢气压力为1～20bar；所用溶剂为醋酸、甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为25～140℃；（c）第三步拆分反应，所用拆分剂包括：D‑酒石酸、D‑扁桃酸、D‑二苯甲酰酒石酸、D‑樟脑磺酸以及他们的光学异构体中的一种或多种混合物，优选为D‑扁桃酸和D‑二苯甲酰酒石酸；所用溶剂为水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物；优选为丙酮、乙醇或异丙醇。