一种碘曲仑的制备方法

摘要

本发明涉及一种碘曲仑的制备方法，采用5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸与多聚甲醛发生还原氨化反应，制得氨基单甲基化的产物，该产物再与氯化亚砜反应，生成5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯，以丙二酰氯为连接臂，将5-甲氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酰氯连接成二聚体，得到的二聚体与2,2-二甲基-6-氨基-[1,3]二氧七环-5-醇发生酰胺化反应，再在酸性条件下脱保护，制得了最终产物碘曲仑。本发明所建立的工艺简单、易行，并且所得碘曲仑纯度高、产率高，适合工业化生产。

主权项

一种碘曲仑的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸的合成：在搅拌条件下将浓硫酸缓慢加入甲醇中得到混合液，混合液中甲醇与浓硫酸的体积比为1‑1.5:2，再将多聚甲醛加入所得混合液中，充分搅拌溶解后得到溶液，将溶液加热至45℃后缓慢加入5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸，多聚甲醛与5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸摩尔比为8‑10:1，且5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸与浓硫酸的质量体积比为0.7‑1g/mL，于45‑50℃反应2‑4h，反应完成后用冰水析出沉淀物，沉淀物经洗涤干燥后再用甲醇与水的混合液重结晶得到5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸；(2)5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(2,4,6‑三碘间苯二甲酰氯)的合成：将步骤(1)制备的5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸与苯类溶剂以质量体积比0.15‑0.2g/mL混合，加入催化量的相转移催化剂，升温至70‑80℃，随后缓慢加入氯化亚砜，氯化亚砜与5‑甲氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸摩尔比为3‑4:1，于70‑100℃反应8‑16h，待溶液澄清后向溶液中加入四氢呋喃，四氢呋喃与苯类溶剂的体积比为0.3‑0.6：1，并在氮气保护下加入化学计算量的丙二酰氯，随后在氮气保护下于75‑80℃反应6h，冷却过滤，将过滤物用少量丙酮洗涤后得到5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(2,4,6‑三碘间苯二甲酰氯)；(3)5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(N¹,N³‑双(6‑羟基‑2，2‑二甲基‑二氧七环‑5‑亚氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺的合成：将步骤(2)制备的5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(2,4,6‑三碘间苯二甲酰氯)按质量体积比1g：3‑5mL溶于N,N‑二甲基乙酰胺中得到甲溶液，将2,2‑二甲基‑6‑氨基‑[1,3]二氧七环‑5‑醇按相同的质量体积比溶于N,N‑二甲基乙酰胺得到乙溶液，随后在冰浴条件下将乙溶液缓慢加入等质量的甲溶液中，冰浴反应4h后加入化学计算量的缚酸剂，室温下反应20‑40h，后处理得到5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(N¹,N³‑双(6‑羟基‑2，2‑二甲基‑二氧七环‑5‑亚氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺；(4)5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双〔2,4,6‑三碘间苯－双(2,3‑二羟基‑1‑羟甲基丙基)二酰胺〕的合成：将步骤3)制备的5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双(N¹,N³‑双(6‑羟基‑2，2‑二甲基‑二氧七环‑5‑亚氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺配制成浓度为5‑20wt％的水溶液，并加入浓盐酸，使其在酸溶液中进行脱保护反应，在室温下反应18‑24h，反应完成后中和反应液，得到含碘曲仑的溶液，溶液用纳滤膜过滤，将滤液浓缩、脱色处理后加入异丙醇中，产生沉淀物，所述沉淀物干燥后得到5,5′‑(N,N‑二甲基丙二酰二亚氨基)‑双〔2,4,6‑三碘间苯－双(2,3‑二羟基‑1‑羟甲基丙基)二酰胺〕，即碘曲仑。