一种硝卡芥原料药物的制备方法

摘要

本发明属于医用硝卡芥制备技术领域，为了解决现有硝卡芥制备方法所生产的硝卡芥中杂质含量较大，且现有制备方法不适用于工业化生产的问题，提供了一种硝卡芥原料药物的制备方法，包括溴代反应，NCIV的合成；亲核取代反应，NCV的合成；氯代反应，NCVI的合成；水解反应，硝卡芥NC的合成以及精制硝卡芥原料药物。与现有技术相比，本发明所述制备方法易于操作，适合工业化生产，所制备的硝卡芥原料药物纯度提高到99%以上，单一杂质均控制在0.1%以下。

主权项

一种硝卡芥原料药物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）溴代反应合成NCIV：氯仿作为溶剂，将二乙基‑2‑（2‑甲基‑5‑硝基苯）‑2‑乙酰胺基马龙酸酯即NCIII、N‑溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈加热回流反应，回流后每隔一个小时再加入N‑溴代丁二酰亚胺继续回流反应，反应完毕后，降温析出固体，滤液分别用NaHSO₃饱和液、纯化水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，氯仿分液，氯仿层溶液干燥过滤，滤液减压浓缩，即得NCIV粗品，NCIV粗品用无水乙醇溶解，活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶，干燥得到NCIV；（2）亲核取代反应合成NCV：得到的NCIV与无水乙醇、二乙醇胺以及NaI加热回流反应，反应完毕后缓慢降温至室温，反应液滴入水中，搅拌使二溴杂质析出；抽滤后滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得NCV粗品；粗品在室温下用乙酸乙酯溶解，然后缓慢滴加石油醚使NCV析出；1:1的石油醚：乙酸乙酯溶液清洗析出物，所得干燥固体即为NCV；（3）；氯代反应合成NCVI：二氯甲烷溶解NCV，溶液滴加氯化亚砜后回流反应，反应完毕后浓缩溶液，继续用二氯甲烷溶解浓缩物，调节pH至中性，静置分层，油层用饱和食盐水清洗后再用无水硫酸钠干燥抽滤，浓缩获得的粗品用无水乙醇多次溶解、抽滤，干燥获得晶体即NCVI；（4）水解反应合成硝卡芥NC：水解反应全程蔽光操作，干燥晶体NCVI和浓盐酸加热反应，释放出大量气体后继续加热回流反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩反应液除去盐酸水溶液及乙醇，浓缩物继续用浓盐酸溶解加热回流，再次浓缩除去盐酸水溶液，浓缩物水溶解后活性炭除杂，滤液调节pH为3.5‑4，抽滤所得固体用乙酸乙酯冲洗获得NC；（5）精制硝卡芥：全程洁净避光操作，盐酸水溶液溶解获得的NC，活性炭除杂，抽滤后滤液中加入乙酸乙酯，用醋酸钠水溶液调整pH为4，搅拌后抽滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗，干燥获得硝卡芥精制品。