聚合物、二膦酸盐和抗血管生成剂的缀合物及其在治疗和监测骨相关疾病中的用途

摘要

本发明公开了具有连接在其上的抗血管生成剂和二膦酸盐骨靶向剂的聚合物或共聚物的缀合物，及其制备方法。还公开了含这些缀合物的药物组合物及其在治疗骨相关病症中的用途。

主权项

包含具有连接在其上的抗血管生成剂和二膦酸盐骨靶向部分的聚合物主链的缀合物，所述聚合物主链源自聚(羟基烷基甲基丙烯酰胺)并且由多个彼此共价连接的主链单元形成，其中所述多个主链单元中至少一部分有连接在其上的所述抗血管生成剂，所述多个主链单元中至少另一部分有连接在其上的所述二膦酸盐，其中所述抗血管生成剂和所述骨靶向部分的至少一种通过生物可降解接头连接到各所述主链单元，所述缀合物具有通式II：式II其中：x为具有使x/(x+y+w)乘以100在70‑99.9范围内的值的整数，表示所述聚合物主链上游离主链单元的摩尔百分比；y为具有使y/(x+y+w)乘以100在0.01‑15范围内的值的整数，表示在其上连接有所述抗血管生成剂的主链单元的摩尔百分比；w为具有使w/(x+y+w)乘以100在0.01‑15范围内的值的整数，表示在其上连接有所述二膦酸盐的主链单元的摩尔百分比；B为所述抗血管生成剂；D为所述二膦酸盐骨靶向部分；和L₁为所述生物可降解接头；和L₂为所述生物可降解接头或不存在，其中：所述抗血管生成剂为紫杉醇；所述生物可降解接头为具有2‑10个氨基酸残基的寡肽并且为组织蛋白酶B‑可裂解的接头；和所述紫杉醇通过间隔基连接到所述接头，所述间隔基是可降解的间隔基，其一旦从聚合缀合物裂解后经受自发降解，和其中：所述二膦酸盐选自阿伦膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、利塞膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐。