一种西他沙星侧链中间体制备方法

摘要

本发明为一种西他沙星侧链中间体制备方法，包括将4-氯乙酰乙酸甲酯与1，2-二溴乙烷合成三元环，与氨水合成氮杂环，与R-1-苯基乙胺生成手性碳，用氢硼化钠还原，加二碳酸二叔丁酯生成保护基，最后与硼烷二甲硫醚进行羰基还原得到中间体。本发明提高了原子利用率，降低了有毒害试剂的使用，方便了工艺的放大。

主权项

一种西他沙星侧链中间体制备方法，其特征在于包括如下步骤：①合成三元环：每1kg的4‑氯乙酰乙酸甲酯用5‑6L乙腈溶解，加入脯氨酸38‑40g，再加入1，2‑二溴乙烷1.25kg，搅拌下加入碳酸钾2.3‑2.5kg，然后反应液控制温度30‑36℃搅拌30‑36小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到三元碳环化合物A；②合成氮杂环：将所得到的A缓慢加入5L浓度25％的氨水中，常温搅拌2.5‑3小时，然后升温到38‑40°反应8‑10小时，然后抽滤，水洗烘干，得到五元氮杂环化合物B；③生成手性碳：将B溶解于2‑2.5L甲苯中，加入B质量111％的R‑1‑苯基乙胺，搅拌状态下回流分水10‑12小时，冷却浓缩后得到的手性化合物C；④还原：将C搅拌溶解于2‑2.5L甲醇，置于冰浴中并加入C质量70％的硼氢化钠，反应1小时后升温到28‑30℃，继续反应5‑6小时，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液1L，减压浓缩，得到手性化合物D；⑤上保护基：将D与相当于D质量95％的二碳酸二叔丁酯共溶于2.5‑3L甲醇，加5％Pd/C催化剂，用氢气排走体系内空气后加压至10个大气压，反应20‑24小时，然后将反应液抽滤浓缩至干，得到带保护基的手性化合物E；⑥羰基还原：将E溶解于无水四氢呋喃2.5‑3L并置于冰浴中，滴加10mol/L硼烷二甲硫醚370‑400ml，然后室温反应12‑15小时，然后滴加甲醇500ml，搅拌2‑2.5小时，然后升温至45‑50℃搅拌5小时，减压浓缩至干，得到中间体。