| 摘要 |
本发明属于医药技术领域，涉及那可丁的合成方法，具体涉及一种利用中间体合成那可丁的方法。本方法为：（1）香草醛经过溴代、水解、环合、缩合、然后还原、成盐得3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐；（2）2,3-二甲氧基苯甲酸经过环合、水解、卤代得到6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯；（3）3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐与6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯对接得到N-β-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)乙基-6',7'-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺，再经环合、还原、手性拆分、甲基化得那可丁。本制备方法克服了那可丁现有合成方法中合成路线比较长；收率、纯度低；使用的溶剂毒性大，无法拆分等缺点。且具有成本低，适于工业化等优点。 |
| 主权项 |
那可丁的合成方法，其特征在于，通过如下方法制备：a. 将香草醛溶于质子酸中，滴加溴素，经溴代反应得到3‑甲氧基‑4‑羟基‑5‑溴苯甲醛(1); 所述的质子酸为甲酸、乙酸中任意一种; b. 3‑甲氧基‑4‑羟基‑5‑溴苯甲醛(1)在碱性条件下水解得到3‑甲氧基‑4, 5‑二羟基苯甲醛(2);c. 3‑甲氧基‑4, 5‑二羟基苯甲醛(2)在非质子性溶剂中，加入无机碱，与环合剂发生环合反应得到3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基苯甲醛(3);d. 3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基苯甲醛(3)与硝基甲烷缩合得到3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基‑β‑硝基苯乙烯(4);e. 3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基‑β‑硝基苯乙烯(4)经还原、成盐得到3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐 (5)；f. 2,3‑二甲氧基苯甲酸在酸性溶剂条件下与水合氯醛环合得到3‑三氯甲基‑6, 7‑二甲氧基苯并呋喃酮（6）；g. 3‑三氯甲基‑6, 7‑二甲氧基苯并呋喃酮（6）在碱性条件下水解得到6, 7‑二甲氧基苯并呋喃酮‑3‑羧酸(7)；h. 6, 7‑二甲氧基苯并呋喃酮‑3‑羧酸(7)经卤代反应得到6,7‑二甲氧基苯并呋喃酮‑3‑酰氯（8）；i. 3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐 (5)与6,7‑二甲氧基苯并呋喃酮‑3‑酰氯（8）对接得到N‑β‑(3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基苯基)乙基‑6',7'‑二甲氧基苯并呋喃酮‑3‑酰胺(9)；j. N‑β‑(3‑甲氧基‑4, 5‑亚甲二氧基苯基)乙基‑6',7'‑二甲氧基苯并呋喃酮‑3‑酰胺(9)在环合试剂作用下得到(±)‑1‑[9‑(3’,4’‑二甲氧基苯并呋喃酮基)]‑8‑甲氧基‑6,7‑亚甲二氧基‑3,4‑二氢异喹啉(10)；k. (±)‑1‑[9‑(3’,4’‑二甲氧基苯并呋喃酮基)]‑8‑甲氧基‑6,7‑亚甲二氧基‑3,4‑二氢异喹啉(10)经还原反应得到(±)‑E‑1‑[9‑(3’,4’‑二甲氧基苯并呋喃酮基)]‑8‑甲氧基‑6,7‑亚甲二氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉 (11)；l. (±)‑E‑1‑[9‑(3’,4’‑二甲氧基苯并呋喃酮基)]‑8‑甲氧基‑6,7‑亚甲二氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉 (11)经过手性试剂拆分得到l‑(R,S)‑1‑[9‑(3’,4’‑二甲氧基苯并呋喃酮基)]‑8‑甲氧基‑6,7‑亚甲二氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉（12）；m. l‑(R,S)‑1‑[9‑(3’,4’‑二甲氧基苯并呋喃酮基)]‑8‑甲氧基‑6,7‑亚甲二氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉（12）经过甲基化反应得到目标产物那可丁。 |
