制备大环的方法

摘要

本发明涉及借助闭环复分解途径制备下式的大环HCV蛋白酶抑制剂化合物的新方法：其中R¹为氨基保护基且X为卤素。

主权项

制备下式大环化合物的方法：其中R¹为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素原子，包括以下步骤：a)在钌(II)卡宾配合物催化剂存在下，使下式的二烯化合物：其中R¹为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且PG为C_1‑6烷基羰基、芳基羰基或C_1‑6烷氧羰基，R²为C_1‑4烷基且X为卤素，进行闭环复分解反应形成下式的大环酯：其中R¹为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且PG为C_1‑6烷基羰基、芳基羰基或C_1‑6烷氧羰基，R²为C_1‑4烷基且X为卤素；b)使式I的大环酯水解并且除去保护基PG形成下式的大环酸：其中R¹为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素；c)通过使式XX的大环酸与环丙基磺酰胺偶合形成下式的大环磺酰胺：其中R¹为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素，和d)用钠碱处理式XXI的大环磺酰胺形成式XXII的大环化合物，其中所述钌(II)卡宾配合物催化剂选自下式化合物：其中L¹和L²为中性配位体，其中L为选自以下的中性配位体：P(R^a1)(R^a2)(R^a3)其中R¹⁰和R¹¹彼此独立地为C_1‑6烷基、芳基、C_2‑6烯基或1‑金刚烷基，且R^9a‑d彼此独立地为氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基或芳基，或R^9b与R^9c或R^9a与R^9d一起形成‑(CH₂)₄‑桥连基；或在式IX中，R^9a和R^9d二者均为卤素；R^a1‑a3彼此独立地为C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、芳基、杂芳基，或R^a1与R^a2或R^a2与R^a3或R^a1与R^a3一起形成1,5‑桥连的环辛基X¹和X²彼此独立地选自卤化物或假性卤化物；Y为氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基或芳基，或Y和R⁸一起形成(CH＝CR)–或‑(CH₂)_n‑桥连基，n为2或3且R如R⁴所定义；Y¹和Y²彼此独立地为氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6烷硫基、芳基、芳硫基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基亚磺酰基，或Y¹和Y²一起形成以下类型的环：G为氢或芳基；或Y¹和Y²一起形成以下类型的cumulenyl基：Y³为氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6烷硫基、芳基、芳硫基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基亚磺酰基；Y⁴和Y⁵彼此独立地为氢、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯氧基、C_2‑6炔氧基、芳氧基、C_1‑6烷氧羰基、C_1‑6烷硫基、芳基、芳硫基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基亚磺酰基；R^b为C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、卤代C_1‑6烷基、C_2‑6炔基、芳基、C_1‑6烷氧羰基、C_1‑6烷基羰基、单C_1‑6烷基或二C_1‑6烷基氨基、C_1‑6烷基氨基羰基、C_1‑6烷基硫代羰基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基亚磺酰基或芳烷基；R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地为氢、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯氧基、C_2‑6炔氧基、C_1‑6烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C_1‑6烷氧羰基、氨基、单C_1‑6烷基或二C_1‑6烷基氨基、卤素、硫基、C_1‑6烷硫基、芳硫基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO₃H、C_1‑6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代C_1‑6烷基磺酰基氨基、SO₃‑C_1‑6烷基或OSi(C_1‑6烷基)₃和SO₂‑NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、芳基或C_1‑6烷基或R’和R”与N原子一起形成碳环；a、b、c和d彼此独立地为氢、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基,卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯氧基、C_2‑6炔氧基、C_1‑6烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C_1‑6烷氧羰基、氨基、单C_1‑6烷基‑或二C_1‑6烷基氨基、卤素、硫基、C_1‑6烷硫基、芳硫基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO₃H、C_1‑6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代C_1‑6烷基磺酰基氨基、SO₃‑C_1‑6烷基或OSi(C_1‑6烷基)₃和SO₂‑NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、芳基或C_1‑6烷基或R’和R”与N原子一起形成碳环；“Arene”表示任选被卤素、羟基、氰基、卤代C_1‑6烷基、NO₂、氨基、单C_1‑6烷基‑或二C_1‑6烷基氨基、羧基、氨基羰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基磺酰基、芳基,芳氧基SO₂‑芳基、SO₃H、SO₃‑C_1‑6烷基、SO₂‑NR’R”单‑、二‑、三‑或多取代的苯基或萘基，其中R’和R”彼此独立地为氢或C_1‑6烷基；R^1a为氢、羟基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯氧基、C_3‑8环烷氧基、卤代C_1‑6烷氧基、芳基、芳氧基、C_1‑6烷硫基、芳硫基、或–NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、芳基、芳基‑C_1‑6烷基或其中R’和R”与N原子一起形成5‑8员碳环，其可包含氮、氧或硫作为其它杂原子；R^2a和R^3a彼此独立地为H、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、芳基、C_7‑18‑芳烷基，或R^1a与R^2a或R^3a一起形成5‑12员碳环，其中术语“芳基”表示任选被卤素、羟基、CN、卤代C_1‑6烷基、NO₂、NH₂、N(H,C_1‑6烷基)、N(C_1‑6烷基)₂、羧基、氨基羰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基磺酰基、SO₂‑苯基、SO₂‑萘基、SO₃H、SO₃‑C_1‑6烷基、SO₂‑NR’R”取代的苯基或萘基，其中R’和R”彼此独立地为氢或C_1‑6烷基或R’和R”与N原子一起形成碳环。