醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种醋酸乌利司他(Ulipristal acetate，化合物I)的制备方法，并提供了制备醋酸乌利司他的关键中间体(式IV化合物)及其制备。本方法是以易得的3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(化合物II)与氰基化试剂加成反应得到化合物III，然后将17α-羟基保护，得到式IV化合物，接着与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到化合物VI，然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经酸性条件下水解得到化合物IX，最后经乙酰化得到醋酸乌利司他，见下列反应式：反应式中R同说明书定义。

主权项

一种化合物I所示的醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，反应式如下：其中，R为‑CH(CH₃)OR₁、‑COR₂或2‑四氢吡喃基，所述R₁和R₂分别为C₁‑C₁₀烷烃基；所述方法包括下列步骤：(1)以化合物II所示的3,3‑(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3,17‑二酮为原料，以醇类为反应溶剂，弱酸性条件下，于‑10℃至室温条件下，与氰基试剂反应，选择性得到化合物III所示的3,3‑亚乙二氧基‑17β‑氰基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯；(2)化合物III在溶剂中，在酸性条件下，与羟基保护基试剂反应得到式IV化合物；(3)式IV化合物在溶剂中，经与甲基化试剂在0～10℃反应，接着在酸性条件下水解得到化合物V所示的5(10)，9(11)‑二烯‑3,20‑二酮或4(5),9(10)‑二烯‑3,20‑二酮或两者的混合物，其中所述的甲基化试剂为甲基锂试剂或甲基格氏试剂；(4)在室温下，二氯甲烷，对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯催化下，式V化合物与乙二醇反应，得到化合物VI所示的3,3,20,20‑双(亚乙二氧基)‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯；(5)化合物VI经过氧化氢环氧化得到化合物VII所示的3,3,20,20‑双(亚乙二氧基)‑17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9(11)‑烯；(6)化合物VII与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成后得到化合物VIII所示的3,3,20,20‑双(亚乙二氧基)‑5α，17α‑二羟基‑11β‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑苯基]‑19‑去甲孕甾‑9(11)‑烯；(7)化合物VIII在酸性条件下水解得到化合物IX所示的17α‑羟基‑11β‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑苯基]‑19‑去甲孕甾‑4(5),9(10)‑二烯‑3,20‑二酮；(8)化合物IX在二氯甲烷中，在0‑10℃下用冰醋酸、高氯酸和醋酐作为乙酰化试剂乙酰化反应得到化合物Ⅰ所示的醋酸乌利司他。