醋酸乌利司他的合成方法

摘要

醋酸乌利司他的合成方法，以3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-酮为原料经与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下反应得到3,3-（亚乙二氧基）雌甾-5（10），9（11）-双烯17-氰；产物和甲基格氏试剂反应得到甲基酮；甲基酮在氧化环境下、在碱性条件和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）-二烯-20-酮；该产物在酸催化下用乙二醇保护20-羰基得到关键中间体；中间体经已知方法通过4步反应合成目标产物。路线简洁、易操作、后处理方便，原料简单易得、成本低，总收率高，易于放大。

主权项

醋酸乌利司他的合成方法，反应步骤如下：（1）3,3‑（亚乙二氧基）雌甾‑5（10），9（11）‑双烯‑17‑酮与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下在乙二醇二甲醚中反应得到3,3‑（亚乙二氧基）雌甾‑5（10），9（11）‑双烯‑17‑氰；（2）3,3‑（亚乙二氧基）雌甾‑5（10），9（11）‑双烯‑17‑氰与金属化试剂反应得到3,3‑亚乙二氧基‑19‑去甲孕甾‑5（10），9（11）‑二烯‑20‑酮；（3）3,3‑亚乙二氧基‑19‑去甲孕甾‑5（10），9（11）‑二烯‑20‑酮在碱性条件和氧化条件下和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3‑亚乙二氧基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5（10），9（11）‑二烯‑20‑酮；（4）3,3‑亚乙二氧基‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5（10），9（11）‑二烯‑20‑酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应得到3,3,20,20‑双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5（10），9（11）‑二烯；（5）3,3,20,20‑双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5（10），9（11）‑二烯在磷酸氢二钠十二水合物和二氯甲烷的混合物中在六氟丙酮的存在下与过氧化氢反应得到5α,10α‑3,3,20,20‑双（亚乙二氧基）17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9（11）‑烯；（6）5α,10α‑3,3,20,20‑双（亚乙二氧基）17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9（11）‑烯在氯化亚铜催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4‑溴‑N,N‑二甲基‑苯胺得到的格氏试剂反应生成3,3,20,20‑双（亚乙二氧基）‑5α,17α‑二羟基‑11β‑[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑苯基]‑19‑去甲孕甾‑9（10）‑烯；（7）3,3,20,20‑双（亚乙二氧基）‑5α,17α‑二羟基‑11β‑[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑苯基]‑19‑去甲孕甾‑9（11）‑烯在水中与硫酸氢钾反应得到11β‑[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑苯基]‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮；（8）11β‑[4‑（N,N‑二甲基氨基）‑苯基]‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮在三氟乙酸酐和甲苯磺酸一水合物的存在下用乙酸乙酰化得到醋酸乌利司他。