一种适合氢溴酸沃替西汀工业化生产的合成方法

摘要

本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀的新制备方法，属于药物合成技术领域。该方法以邻氟苯胺为起始原料，通过Boc保护、缩合、脱保护缩合、环合等4步反应制得了符合临床药用的氢溴酸沃替西汀。本发明原料易得、价格低廉、合成操作简单，反应条件温和、易于控制，无高压，反应选择性好，收率高，适合工业化生产。

主权项

一种新的制备氢溴酸沃替西汀（I）的方法，其结构式为： 其特征在于以邻氟苯胺为起始原料，经过4步反应制得氢溴酸沃替西汀，合成路线为：   反应步骤为：a、Ⅱ的制备：邻氟苯胺和Boc酸酐在适当的有机溶剂中40～100℃下反应达到终点，反应完毕冷却至室温，浓缩至干，加入醚类溶剂搅拌10～20min，倾去醚类溶剂，浓缩即得无色油状物中间体Ⅱ；b、Ⅲ的制备：中间体Ⅱ和2，4‑二甲基苯硫酚在DMF溶剂中在碱性条件下60～140℃下反应达到终点，冷却，加水后经萃取，洗涤，浓缩即得无色油状物中间体Ⅲ；c、Ⅳ的制备：中间体Ⅲ和三氟乙酸在适当的有机溶剂中10～40℃下反应达到终点，然后经过稀释，碱化，萃取洗涤、干燥浓缩等后处理得到无色油状物中间体Ⅳ；d、Ⅰ的制备：中间体Ⅳ和双(2‑溴乙基)胺氢溴酸盐在适当的有机溶剂中100～230℃下反应达到终点，冷却析晶，离心，粗品用甲醇或甲醇水混合溶剂精制即得临床药用的氢溴酸沃替西汀。