(6R,7R)-3-羟甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐

摘要

本发明属于化学制药领域，涉及(6R,7R)-3-羟甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐及其制备方法和用途。利用两相法，7-氨基-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与溴乙酰溴反应，得到中间体A；该中间体A与N,N’-二异丙基硫脲反应，得到本发明的化合物。本发明的化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、海氏肠球菌、粪肠球菌菌等具有抗菌效果，尤其是对金黄色葡萄球菌抗菌活性很强，是头孢硫脒的10倍，对粪肠球菌的活性是头孢硫脒的15倍，对肺炎链球菌的活性也较强，是潜在的抗菌药物。

主权项

一种(6R,7R)‑3‑羟甲基‑7‑[α‑(N,N’‑二异丙基脒硫基)‑乙酰氨基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4,2,0]‑辛‑2‑烯‑2‑甲酸内铵盐的制备方法，该方法包括：步骤1：利用两相法，在碱性条件下，7‑氨基‑3‑羟甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸即D‑7‑ACA与溴乙酰溴反应，得到7‑溴乙酰氨基‑3‑羟甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸即中间体A；步骤2：在有机碱存在下，上述中间体A与N,N’‑二异丙基硫脲反应，得到(6R,7R)‑3‑羟甲基‑7‑[α‑(N,N’‑二异丙基脒硫基)‑乙酰氨基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4,2,0]‑辛‑2‑烯‑2‑甲酸内铵盐，即化合物Ⅰ，其中，在所述步骤1中，D‑7‑ACA在碱性条件下溶解于水中后，在转速120～300转/分钟搅拌下，加入与水不相溶的溶剂以形成两相，以滴加的方式加入溴乙酰溴，在0～40℃下，反应1～3小时；反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH为1.0～4.0，使产物中间体A析出；所述D‑7‑ACA与溴乙酰溴的摩尔比为1：1～3；所述碱性条件为在三乙胺、碳酸氢钠和/或碳酸钠存在下；所述与水不相溶的溶剂为苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿；所述酸为硫酸、盐酸、磷酸或醋酸。