具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法

摘要

获得具有高纯度、特别是具有二苄基衍生物杂质低于0.03％、优选低于0.01％重量的治疗活性的2-[4-(3-和2-(氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其与药学可接受的酸形成的盐的方法。通过下列步骤进行该方法：使用选自硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂在适量的选自C₁-C₅低级链烷醇的有机溶剂中使希夫碱中间体2-[4-(3-和2-氟苄氧基)亚苄氨基]丙酰胺类进行还原反应，使得在还原反应的大部分过程中形成和存在所述希夫碱进入所述希夫碱在同一有机溶剂的饱和溶液中的悬浮液。

主权项

制备高纯度2‑[4‑(3‑或2‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺化合物的方法，所述化合物选自式(Ia)的(S)‑2‑[4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(沙非酰胺)、式(Ib)的(S)‑2‑[4‑(2‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(拉非酰胺) 各自的R‑对映体(I′a)和(I′b)、各自的外消旋混合物(Ia，I′a)和(Ib，I′b)及其与药学可接受的酸形成的盐，其中沙非酰胺(Ia)、拉非酰胺(Ib)、各自的R‑对映体(I′a)或(I′b)或各自的外消旋混合物(Ia，I′a)和(Ib，I′b)或其与药学可接受的酸形成的盐具有各自的杂质(S)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)‑苄氨基]丙酰胺(IIa)、(S)‑2‑[3‑(2‑氟苄基)‑4‑(2‑氟苄氧基)‑苄氨基]丙酰胺(IIb)、 各自的R‑对映体(II′a)或(II′b)或各自的外消旋混合物(IIa，II′a)或(IIb，II′b)或其与药学可接受的酸形成的盐的含量低于0.03％重量，其特征在于式(IIIa)、(IIIb)、 各自的R‑对映体(III′a)或(III′b)、或各自的外消旋混合物(IIIa，III′a)或(IIIb，III′b)的希夫碱中间体(i)通过4‑(3‑或2‑氟苄氧基)苯甲醛与L‑丙氨酰胺或D‑丙氨酰胺或其外消旋混合物的亚氨基烷基化反应得到，其中不添加任何分子筛，该反应在选自(C₁‑C₅)低级链烷醇类的溶剂中、在20℃‑30℃的温度下进行，这种溶剂相对于所述醛的量能够形成所述希夫碱在所述希夫碱的同一溶剂的饱和溶液中的悬浮液；和(ii)在该亚氨基烷基化反应完成后，与选自硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂在选择量的选自C₁‑C₅低级链烷醇类或其混合物的有机溶剂中，任选含有少量的水，进行还原反应，其中所述有机溶剂与所述希夫碱之比使得在还原反应的大部分过程中形成和存在所述希夫碱进入所述希夫碱在同一有机溶剂中的饱和溶液中的悬浮液，并且范围在0.5L‑3.0L/每摩尔希夫碱；该方法的特征还在于用于制备希夫碱中间体(IIIa)、(IIIb)、(III′a)、(III′b)或各自的外消旋混合物(IIIa，III′a)或(IIIb，III′b)的4‑(3‑或2‑氟苄氧基)苯甲醛原料具有的3‑(3‑或2‑氟苄基)‑4‑(3‑或2‑氟苄氧基)苯甲醛杂质的含量低于0.03％重量，其中得到游离碱形式的沙非酰胺(Ia)、拉非酰胺(Ib)、各自的R‑对映体(I′a)或(I′b)、或各自的外消旋混合物(Ia，I′a)或(Ib，I′b)，任选所述游离碱形式用药学可接受的酸转化成其盐。