用于抑制肌萎缩的方法

摘要

在一个方面，本发明涉及通过向需要其的动物提供有效量的化合物来治疗肌萎缩的方法。所述化合物可调节肌萎缩标记的多个mRNA的表达水平。本摘要意在作为扫描工具以便在具体领域中进行搜索，而无意限制本发明。公开的化合物当以有效量向动物诸如哺乳动物、鱼或鸟施用时可治疗肌萎缩。还公开了通过以有效量向动物施用熊果酸或熊果酸类似物诸如白桦脂酸类似物、和尿囊素类似物诸如柚皮素来降低动物中的血糖的方法。还公开了通过以有效量向动物施用不老蒜碱/小星蒜碱类似物、诸如小星蒜碱来降低动物中的血糖的方法。公开的化合物还可通过向需要其的受试者提供有效量的公开的化合物来促进肌肉健康、促进正常肌肉功能、和/或促进健康的老化肌肉。

主权项

一种治疗动物的肌萎缩的方法，其包括向所述动物施用有效量的选自以下的化合物，由此治疗所述动物的肌萎缩：(A)具有由下式所示的结构的化合物：其中R^13a和R^13b一起包含选自以下的环：其中Q¹¹选自N和CR^13c；其中Q¹²选自N和CR^13d其中Q¹³和Q¹⁴独立地选自CR^13cR^13d、O、S和NR^14c；其中Q¹⁵选自CR^13cR^13d、O、S和NR^14c；其中Q¹⁶选自N和CR^13c；其中Q¹⁷和Q¹⁸独立地选自CR^13cR^13d、O、S和NR^14c；其中R¹¹和R¹²独立地选自H和C1‑C6烷基；其中R^13c、R^13d、R^13e和R^13f独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中每个R^14c独立地选自H和C1‑C6烷基；其中R^14a和R^14b一起包含选自以下的环：其中Q¹⁹、Q²⁰、Q²¹、Q²²、Q²³、Q²⁴和Q²⁵中的每个独立地选自CR^17aR^17b、O、S和NR¹⁸；其中R^16a和R^16a独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^17a和R^17b独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中每个R¹⁸独立地选自H和C1‑C6烷基；其中每个R¹⁵独立地选自H和C1‑C6烷基；其中每个n独立地选自0、1和2；其中m选自1和2；且其中p选自1、2和3；或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐；或(B)具有由下式所示的结构的化合物：其中每个‑‑‑‑‑表示选自单键或双键的共价键；其中R^21a、R^21b、R^21c、R^21d和R^21e独立地选自H、OH、O‑葡糖基、卤基、氰基、氨基、硝基、亚硝基、NHCOR¹⁵、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、酰基、苯基‑C1‑C6烷氧基、苄基‑C1‑C6烷氧基和C1‑C6二烷氨基；其中R²²选自H、OH、O‑葡糖基、卤基、氰基、氨基、硝基、亚硝基、NHCOR¹⁵、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、酰基苯基‑C1‑C6烷氧基、苄基‑C1‑C6烷氧基和C1‑C6二烷氨基；其中R^23a、R^23b、R^23c和R^23d独立地选自H、OH、O‑葡糖基卤基、氰基、氨基、硝基、亚硝基、NHCOR¹⁵、C1‑C20烷基、C1‑C20烯基、C1‑C20炔基、C1‑C20烯炔基、C1‑C20烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、酰基、苯基‑C1‑C6烷氧基、苄基‑C1‑C6烷氧基和C1‑C6二烷氨基；其中R¹⁵选自H和C1‑C6烷基；其中Z选自O和S；且其中Y选自O和S；或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐；其中所述化合物不具有以下结构：(C)具有由下式所示的结构的化合物：其中R^31a和R^31b独立地选自H、C1‑C6烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^32a和R^32b独立地选自H、C1‑C6烷基、OCl(OH)₄Al₂、OAl(OH)₂、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基或合起来形成选自=O和=S的双键，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^32c和R^32d独立地选自H、C1‑C6烷基、OCl(OH)₄Al₂、OAl(OH)₂、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基或合起来形成选自=O和=S的双键，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^33a和R^33b独立地选自H、NR^34aCONR^34bR^34c、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；且其中R^34aR^34b和R^34c独立地选自H、C1‑C6烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，或(D)具有由下式所示的结构的化合物：其中每个‑‑‑‑‑表示独立地选自单键或双键的共价键，其中满足价态；其中R⁴¹选自NR^48aR^48b、=O、=S、C1‑C6烷氧基和羟基；其中R^48a和R^48b独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R⁴²选自H、C1‑C6烷氧基和羟基；其中R⁴³选自H和C1‑C6烷基；其中R^44a和R^44b独立地选自独立地选自H、羟基和C1‑C6烷氧基；其中R^47a和R^47b独立地选自独立地选自H、羟基和C1‑C6烷氧基；其中R^45a和R^45b一起包含选自以下的环：其中R^49a选自H和C1‑C6烷基；且其中R^49b和R^49c独立地选自H和C1‑C6烷基，或合起来形成=O；或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐；或(E)具有由下式所示的结构的化合物：其中R⁵¹选自H、C1‑C6烷基、COR⁵³、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R⁵³选自C1‑C6烷基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中Z⁵¹选自O、S和NR⁵⁴；其中R⁵⁴选自H、C1‑C6烷基、COR⁵⁵、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R⁵⁵选自C1‑C6烷基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐；或(F)具有由下式所示的结构的化合物：其中R^61a和R^61b独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^62a和R^62b独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^63a和R^63b独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，或合起来形成选自=O和=S的基团，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R^64a和R^64b独立地选自H、OR⁶⁷、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤基、羟基、硝基、氨基、氰基、NHCOR¹⁵、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R⁶⁵选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基、C1‑C6二烷氨基、COR⁶⁶、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R⁶⁶选自C1‑C6烷基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中R⁶⁷选自C1‑C6烷基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基，其中C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、C5‑C9杂芳基和C2‑C9杂环基独立地被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6单卤代烷基、C1‑C6多卤代烷基、C1‑C6烷氨基和C1‑C6二烷氨基；其中每个R¹⁵独立地选自H和C1‑C6烷基；其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐；和(G)具有由下式所示的结构的化合物：其中‑‑‑‑‑是选自单键和双键的共价键，其中满足价态且R⁷⁰任选存在；其中n是0或1；其中R⁷⁰当存在时为氢；其中R^71a选自C1‑C6烷基和–C(O)ZR⁸²；其中R^71b选自C1‑C6烷基，或其中R^71a和R^71b任选地共价键合并且与中间碳一起，包含任选取代的C3‑C5环烷基或C2‑C5杂环烷基；其中R^72a和R^72b中的一个是–Z⁷²，且另一个是氢，或R^72a和R^72b一起包含＝O；其中R^73a和R^73b中的每个独立地选自氢、羟基、C1‑C6烷基和C1‑C6烷氧基，条件是R^73a和R^73b不同时是羟基，其中R^73a和R^73b任选地共价键合并且与中间碳一起，包含任选取代的C3‑C5环烷基或C2‑C5杂环烷基；其中R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶中的每个独立地选自C1‑C6烷基；其中R⁷⁷选自C1‑C6烷基和–C(O)Z⁷¹R⁸⁰；其中R⁸⁰选自氢和C1‑C6烷基；其中R^78a和R^78b独立地选自氢和C1‑C6烷基；其中R^79a和R^79b中的每个独立地选自氢和C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基，条件是R^79a和R^79b不同时是氢；或其中R^79a和R^79b共价键合并且连同中间碳一起包含C3‑C5环烷基或C2‑C5杂环烷基；其中R⁸²选自氢和C1‑C6烷基；其中Z⁷¹和Z⁷²独立地选自–OR⁸¹–和–NR⁸³–；其中R⁸³和R⁸³独立地选自氢和C1‑C4烷基；或，其中Z⁷¹和Z⁷²独立地是N，R⁸⁴和R⁸⁵共价键合并且–NR⁸⁴R⁸⁵包含下式的部分：其中Y选自–O–、–S–、–SO–、–SO₂–、–NH–、–NCH₃–，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。