取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶

摘要

本发明涉及新的式(1)哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶，以及其药理学上可接受的盐，其中X为SO或SO₂，但优选为SO，且其中R¹、R²、R³和R⁴如权利要求1的定义。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。这些新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶适于治疗呼吸道或胃肠道病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，末梢或中枢神经系统的疾病或癌症。

主权项

式1化合物以及其药理学上可接受的盐在制备用于治疗自发性肺纤维变性的药物中的用途，其中X表示SO或SO₂，R¹表示H、C_1‑6‑烷基，R²为H或选自C_1‑10‑烷基与C_2‑6‑烯基中的基团，其任选被一个或多个选自卤素与C_1‑3‑氟烷基的基团所取代，或其任选被一个或多个选自OR^2.1、COOR^2.1、CONR^2.2R^2.3、SR^2.1、SO‑R^2.1、SO₂‑R^2.1、C_6‑10‑芳基、‑het、杂芳基、单‑或双环‑C_3‑10‑环烷基、CH₂‑NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR^2.1、氧代基团、CF₃、CHF₂、CH₂F、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑烷醇、C_6‑10‑芳基、COOR^2.1、CH₂‑NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，其中het表示3‑至11‑元、单‑或双环、饱和或部分饱和、任选稠合或任选桥接的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S或O中的杂原子，且其中杂芳基为5‑至10‑元、单‑或双环、任选稠合的杂芳基，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S或O中的杂原子，且其中环烷基可为饱和或部分饱和的，其中R^2.1为H或为选自C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑烷醇、C_1‑3‑卤代烷基、单‑或双环‑C_3‑10‑环烷基、C_6‑10‑芳基‑C_1‑6‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑6‑亚烷基、het‑C_1‑6‑亚烷基、C_3‑10‑环烷基‑C_1‑6‑亚烷基、单‑或双环C_6‑10‑芳基、杂芳基及‑het中的基团，其可任选被一个或多个选自OH、O‑(C_1‑3‑烷基)、卤素、C_1‑6‑烷基和C_6‑10‑芳基中的基团所取代，其中R^2.2与R^2.3彼此独立地表示H或选自C_1‑6‑烷基、单‑或双环C_3‑10环烷基、C_6‑10‑芳基‑C_1‑6‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑6‑亚烷基、单‑或双环C_6‑10‑芳基、het、杂芳基、CO‑NH₂、CO‑NHCH₃、‑CO‑N(CH₃)₂、SO₂‑(C₁‑C₂‑烷基)、CO‑R^2.1和COOR^2.1中的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基和COOR^2.1中的基团所取代，或R²表示单‑或多环状C_3‑10环烷基，其可通过C_1‑3‑烷基任选被桥接一次或多次，且其可任选被选自支链或直链的C_1‑6‑烷醇、C_1‑3‑氟烷基、C_1‑3‑亚烷基‑OR^2.1、OR^2.1、COOR^2.1、‑SO₂‑NR^2.2R^2.3、het、‑NH‑CO‑O‑(C_1‑6‑烷基)、‑NH‑CO‑(C_1‑6‑烷基)、‑NH‑CO‑O‑(C_6‑10‑芳基)、‑NH‑CO‑(C_6‑10‑芳基)、‑NH‑CO‑O‑杂芳基、‑NH‑CO‑杂芳基、‑NH‑CO‑O‑(C_1‑3‑亚烷基)‑(C_6‑10‑芳基)、‑NH‑CO‑(C_1‑3‑亚烷基)‑(C_6‑10‑芳基)、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑(C_1‑6‑烷基)、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑O‑(C_6‑10‑芳基)、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑(C_6‑10‑芳基)、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑O‑杂芳基、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑杂芳基、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑O‑(C_1‑3‑亚烷基)‑(C_6‑10‑芳基)、‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑(C_1‑3‑亚烷基)‑(C_6‑10‑芳基)、C_6‑10‑芳基、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基‑C_1‑6‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑6‑亚烷基、单‑或双环C_3‑10环烷基和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，其可任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，或R²表示单‑或多环C_6‑10‑芳基，其可任选被OH、SH或卤素，或一个或多个选自OR^2.1、COOR^2.1、NR^2.2R^2.3、CH₂‑NR^2.2R^2.3、C_3‑10‑环烷基、het、C_1‑6‑烷基、C_1‑3‑氟烷基、CF₃、CHF₂、CH₂F、C_6‑10‑芳基‑C_1‑6‑亚烷基、het‑C_1‑6‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑6‑亚烷基、C_6‑10‑芳基、SO₂‑CH₃、SO₂‑CH₂CH₃和SO₂‑NR^2.2R^2.3中的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、CF₃、CHF₂、CH₂F、氧代基团、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，或R²表示选自het和杂芳基中的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团、CF₃、CHF₂和CH₂F中的基团，或被一个或多个选自OR^2.1、C_1‑3‑亚烷基‑OR^2.1、SR^2.1、SO‑R^2.1、SO₂‑R^2.1、COOR^2.1、COR^2.1、C_1‑6‑烷醇、单‑或双环C_3‑10‑环烷基、C_6‑10‑芳基、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基‑C_1‑6‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑6‑亚烷基、het、杂芳基、C_1‑3‑亚烷基‑OR^2.1和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，或其中NR¹R²一起表示可任选经桥接的杂环C_4‑7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、C_1‑3‑亚烷基‑OR^2.1、氧代基团、卤素、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基、COOR^2.1、CH₂‑NR^2.2‑COO‑R^2.1、CH₂‑NR^2.2‑CO‑R^2.1、CH₂‑NR^2.2‑CO‑CH₂‑NR^2.2R^2.3、CH₂‑NR^2.2‑SO₂‑C_1‑3‑烷基、CH₂‑NR^2.2‑SO₂‑NR^2.2R^2.3、CH₂‑NR^2.2‑CO‑NR^2.2R^2.3、CO‑NR^2.2R^2.3、CH₂‑NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3中的基团所取代，且其中R³为C_6‑10‑芳基，其可任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、C_1‑6‑烷基、C_1‑3‑氟烷基、‑C_1‑3‑亚烷基‑OR^2.1、‑C_1‑3‑亚烷基‑NR^2.2R^2.3、‑NR^2.2R^2.3、O‑R^2.1、SO‑R^2.1、SO₂‑R^2.1、COOR^2.1、‑CO‑NH‑(C_1‑6‑亚烷基)‑杂芳基、‑CO‑NH‑杂芳基、‑CO‑N(CH₃)‑het、‑CO‑N(CH₃)‑(C_1‑3‑亚烷基)‑het、‑CO‑N(CH₃)‑(C_1‑3‑亚烷基)‑杂芳基、‑CO‑N(C_3‑7‑环烷基)‑het、‑CO‑NR^2.2R^2.3、‑CO‑NH‑(C_1‑6‑亚烷基)‑het、NR^2.2‑CO‑R^2.1、C_6‑10‑芳基、C_6‑10‑芳基‑C_1‑2‑亚烷基、het‑C_1‑2‑亚烷基、‑het、‑CO‑het、CO‑N(CH₃)‑C_3‑7‑环烷基、C_3‑7‑环烷基、C_3‑7‑环烷基‑C_1‑2‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑2‑亚烷基和杂芳基中的基团所取代，同时此基团可任选被一个或多个选自OH、卤素、‑C_1‑3‑氟烷基、氧代基团、甲基和苯基中的基团所取代，或其中R³为选自het和杂芳基中的基团，其任选被一个或多个选自卤素、C_1‑3‑氟烷基、CN、OH、氧代基团、‑C_1‑6‑烷基、‑C_1‑3‑亚烷基‑NR^2.2R^2.3、‑NR^2.2R^2.3、SO‑R^2.1、SO₂‑R^2.1、‑O‑R^2.1、‑COOR^2.1、SO₂‑(CH₃)、SO₂‑(CH₂‑CH₃)、C_6‑10‑芳基、het、C_3‑7‑环烷基和杂芳基中的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、‑C_1‑3‑氟烷基、C_1‑6‑烷基、C_6‑10‑芳基、‑COO(C_1‑3‑烷基)和O‑(C_1‑3‑烷基)中的基团所取代，或其中R³表示‑O‑R^3.1，其中R^3.1为选自‑C_1‑6‑烷基、‑C_6‑10‑芳基、‑C_1‑3‑亚烷基‑C_6‑10‑芳基、杂芳基和het中的基团，其可任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、C_1‑6‑烷基、C_1‑3‑氟烷基、CO‑(C_1‑5‑烷基)、‑CO‑(C_1‑3‑氟烷基)、‑CO‑NH‑(C_1‑6‑亚烷基)‑杂芳基、‑CO‑N(C_1‑3‑烷基)‑(C_1‑6‑亚烷基)‑杂芳基、‑CO‑N(C_1‑3‑烷基)‑het、‑CO‑N(C_3‑7‑环烷基)‑het、‑C_1‑3‑亚烷基‑OR^2.1、‑C_1‑3‑亚烷基‑NR^2.2R^2.3、‑NR^2.2R^2.3、O‑R^2.1；SO‑R^2.1、SO₂‑R^2.1、COOH、COO‑(C_1‑4‑烷基)、‑O‑C_1‑3‑亚烷基‑N(C_1‑3‑烷基)₂、CO‑NR^2.2R^2.3、NR^2.2‑CO‑R^2.1、C_6‑10‑芳基、C_6‑10‑芳基‑C_1‑2‑亚烷基、het‑C_1‑2‑亚烷基、‑CO‑het、het、‑CO‑C_3‑7‑环烷基、‑CO‑N(C_1‑3‑烷基)‑C_3‑7‑环烷基、C_3‑7‑环烷基、C_3‑7‑环烷基‑C_1‑2‑亚烷基、杂芳基‑C_1‑2‑亚烷基和杂芳基中的基团所取代，其可再任选被1、2、3或4个彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、O‑甲基、乙基、O‑乙基、OH、氧代基团和CF₃中的基团所取代，且其中R⁴表示H、CN、OH、CF₃、CHF₂、CH₂F、F、甲基、乙基、‑O‑(C_1‑3‑烷基)、‑C_1‑3‑亚烷基‑OH、‑COO(C_1‑3‑烷基)、‑CO‑het、‑(C_1‑2‑亚烷基)‑NH‑SO₂‑(C_1‑2‑烷基)、‑(C_1‑2‑亚烷基)‑N(C_1‑3‑烷基)‑SO₂‑(C_1‑2‑烷基)、‑(C_1‑2‑亚烷基)‑O‑(C_1‑2‑亚烷基)‑C_6‑10‑芳基、‑C_1‑3‑亚烷基‑O‑C_1‑3‑烷基、‑(C_1‑2‑亚烷基)‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑(C_1‑2‑烷基)、‑NH‑CO‑(C_1‑3‑亚烷基)‑O‑(C_1‑3‑烷基)、‑C_1‑3‑亚烷基‑NH‑CO‑(C_1‑3‑烷基)、‑C_1‑3‑亚烷基‑NH‑CO‑(C_1‑3‑亚烷基)‑N(C_1‑3‑烷基)₂、‑O‑(C_1‑2‑亚烷基)‑(C_6‑10‑芳基)、‑C_1‑3‑亚烷基‑NH‑CO‑(C_1‑3‑亚烷基)‑O‑(C_1‑3‑烷基)、‑CO‑(C_6‑10‑芳基)、‑(C_1‑2‑亚烷基)‑N(C_1‑3‑烷基)‑CO‑(C_1‑2‑亚烷基)‑O‑(C_1‑3‑烷基)，其中在上述基团中的芳基可再任选被一个或多个选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、‑O‑甲基、‑O‑乙基、‑O‑丙基、‑O‑异丙基、‑O‑环丙基、‑OH和CF₃中的其它基团取代，或其中R³与R⁴一起形成单‑或双环、不饱和、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团、C_1‑3‑氟烷基、CN、C_1‑6‑烷基、‑O‑R^2.1、‑COOR^2.1、SO‑R^2.1、SO₂‑R^2.1、‑C_1‑3‑亚烷基‑NR^2.2R^2.3、‑NR^2.2R^2.3、C_6‑10‑芳基、C_3‑7‑环烷基、het和杂芳基中的基团所取代。