作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途

摘要

本发明提供式(I)的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的化合物，其中环A、R^Q、-L-、R¹、n、R²、和R³如本文所定义。本发明的化合物用作非竞争性的mGluR2拮抗剂、或mGluR2的负变构调节剂(NAM)，并通过给患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗患者(优选人类)的涉及mGluR2-NAM受体的疾病或病症的方法中有用，所述疾病或病症例如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神分裂症和其他情绪障碍、疼痛障碍和睡眠障碍。本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、(任选地与一种或多种其他活性成分组合)、以及药学上可接受的载体，且涉及本发明的化合物和药物组合物在治疗这类疾病中的用途。

主权项

式(I)的化合物：或其立体异构体、或所述化合物或所述立体异构体的药学上可接受的盐，其中：环A是选自下列的基团：苯基、‑(C₅‑C₆)环烷基、‑(C₅‑C₆)环烯基、‑吡啶基、嘧啶基、‑吡唑基、‑噻吩基、‑噻唑基、‑噻二唑基、和‑噁唑基；R^Q选自‑CN和‑C(O)NH₂；‑L‑是键或是选自下列的二价基团：‑(C(R^1L)₂)_p‑、、‑C(O)‑、‑S(O)‑、和‑S(O)₂‑；p是1、2或3；每个R^1L独立选自H、‑CH₃、‑CF₃、‑OH、‑C(O)‑、卤素、‑环丙基、‑O‑CH₃、和‑O‑CF₃；R¹选自：　(1) 杂环烷基和杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基是包含3至10个环原子的单环或多环系统，其中每个所述环系统的1、2、或3个原子是独立选自N、S、S(O)、S(O)₂、和O的环杂原子，且其中每个所述杂环烷基和每个所述杂环烯基是未取代的或被1至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、CN、‑OH、卤素、‑(C₁‑C₆)烷基、羟基‑取代的‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₁‑C₆)炔基、‑(C₁‑C₆)卤代烷基、羟基‑取代的‑(C₁‑C₆)卤代烷基、‑O‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₃‑C₈)环烷基、‑烷基‑环烷基、‑CH(OH)环烷基、苯基、‑烷基‑苯基、单环杂芳基、‑烷基‑单环杂芳基、‑(C₃‑C₈)螺环烷基、‑(C₃‑C₈)螺杂环烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)(C₁‑C₆)烷基、‑C(O)O(C₁‑C₆)烷基、‑N(R^1A)C(O)‑(C₁‑C₆)烷基、‑N(R^1A)₂、‑C(O)N(R^1A)₂、‑S(O)₂H、‑S(O)‑苯基、‑S(O)‑(C₁‑C₆)烷基‑苯基、‑S(O)₂‑苯基、‑S(O)₂‑(C₁‑C₆)烷基‑苯基、‑S(O)₂OH、和‑S(O)₂‑(C₁‑C₆)烷基，其中每个R^1A基团独立选自H和‑(C₁‑C₆烷基)；　(2) 杂芳基，其中所述杂芳基是包含5至10个环原子的单环或多环系统，其中所述环系统的1至4个原子是环氮原子，且其中所述杂芳基是未取代的或被1至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、CN、‑OH、卤素、‑(C₁‑C₆)烷基、羟基‑取代的‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₁‑C₆)炔基、‑(C₁‑C₆)卤代烷基、羟基‑取代的‑(C₁‑C₆)卤代烷基、‑O‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₃‑C₈)环烷基、‑烷基‑环烷基、‑CH(OH)环烷基、苯基、‑烷基‑苯基、单环杂芳基、‑烷基‑单环杂芳基、‑(C₃‑C₈)螺环烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)(C₁‑C₆)烷基、‑C(O)O(C₁‑C₆)烷基、‑N(R^1B)C(O)‑(C₁‑C₆)烷基、‑N(R^1B)₂、‑C(O)N(R^1B)₂、‑S(O)₂H、‑S(O)‑苯基、‑S(O)‑(C₁‑C₆)烷基‑苯基、‑S(O)₂‑苯基、‑S(O)₂‑(C₁‑C₆)烷基‑苯基、‑S(O)₂OH、和‑S(O)₂‑(C₁‑C₆)烷基，其中每个R^1B基团独立选自H和‑(C₁‑C₆烷基)，条件是R¹不是未取代的或是取代的三唑基，和进一步的条件是当R¹是取代的噁二唑基、取代的噻唑基、或取代的噻二唑基时，则‑L‑选自‑(C(R^1L)₂)_p‑、和；　(6) 苯基，其中所述苯基是未取代的或被1至5个基团取代，所述基团独立选自氧代、CN、‑OH、卤素、‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₁‑C₆)炔基、‑(C₁‑C₆)卤代烷基、‑O‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₃‑C₈)环烷基、‑烷基‑环烷基、‑CH(OH)环烷基、单环杂芳基、‑烷基‑单环杂芳基、‑(C₃‑C₈)螺环烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)(C₁‑C₆)烷基、‑C(O)O(C₁‑C₆)烷基、‑N(R^1C)C(O)‑(C₁‑C₆)烷基、‑N(R^1C)₂、‑C(O)N(R^1C)₂、‑S(O)₂H、‑S(O)‑苯基、‑S(O)‑(C₁‑C₆)烷基‑苯基、‑S(O)₂‑苯基、‑S(O)₂‑(C₁‑C₆)烷基‑苯基、‑S(O)₂OH、和‑S(O)₂‑(C₁‑C₆)烷基，其中每个R^1C基团独立选自H和‑(C₁‑C₆烷基)；　(4) H和‑(C₁‑C₆)烷基；　(5) ‑CH₂N(R^1D)R^1E，其中：R^1D选自H、‑(C₁‑C₆)烷基、和‑C(O)OR^1H；和R^1E选自‑O‑(C₁‑C₆)烷基、杂烷基、‑烷基‑C(O)N(R^1H)、和‑C(O)OR^1H，其中每个R^1H独立选自H和‑(C₁‑C₆)烷基；和　(6) ‑CH₂N(R^1F)OR^1G，其中：R^1F选自H、‑(C₁‑C₆)烷基、和‑C(O)OR^1H，其中每个R^1H独立选自H和‑(C₁‑C₆)烷基；和R^1G选自H和‑(C₁‑C₆)烷基；n是0、1、2或3；每个R²(当存在时)独立选自卤素、‑CN、‑OH、‑(C₁‑C₆)烷基、‑O‑(C₁‑C₆)烷基、‑(C₁‑C₆)卤代烷基、‑O‑(C₁‑C₆)卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₆)烷基、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑C(O)O(C₁‑C₆)烷基、和苯基；和R³选自氢和氟。