用作钾通道抑制剂的噻吩并和呋喃并嘧啶类和吡啶类

摘要

本发明提供式(I)的化合物，其中A，R¹，R²，R³_I，V，X，和Z在本文中被限定，所述化合物是钾通道抑制剂。本发明还提供包含式(I)的化合物的药物组合物及其在治疗中的用途，尤其是在治疗由K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体介导的或需要抑制K_ir3.1和/或K_ir3.4或其任何异源多聚体的疾病或病症中的用途。

主权项

式(I)的化合物或其药用衍生物，其中：A是O或S；X是N或CR³_II；V是N或CR³_III；Z是N或CR³_IV；其中V，X和Z中的一个或两个是N；R¹选自任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；R²选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，–NR⁴R⁵，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，任选取代的唑啉基，–SR¹⁴，–S(O)R¹⁴和–S(O)₂R¹⁴；R³_I选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR⁸R⁹，–C≡C–J，任选取代的环烷基‑J和–(NR^aR^b)–J；R³_II，R³_III和R³_IV中的每个独立地选自H，卤素，–CN，三氟甲基，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂环烷氧基，任选取代的杂环烷基烷基，–NR⁶C(O)R⁷，–NR⁶S(O)₂R⁷，–S(O)₂NR⁴R⁵，–CONR⁴R⁵，任选取代的–亚烷基–CONR⁴R⁵，–CO₂R⁷，–NR¹⁰R¹¹，–C≡C–J，任选取代的环烷基‑J和–(NR^cR^d)–J，前提条件是R³_I是–C≡C–J，任选取代的环烷基‑J或–(NR^aR^b)–J，和/或R³_II，R³_III和R³_IV中的至少一个是作为–C≡C–J，任选取代的环烷基‑J或–(NR^cR^d)–J存在；其中R^a和R^b连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键、任选取代的C_1‑2亚烷基、–NR⁶–、–O–、或–S(O)_z–桥连，其中所述任选桥连的、任选取代的杂环烷基环选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢‑1,3‑嗪基，六氢嘧啶基，1,4‑噻嗪烷基，氮杂环庚烷基，1,4‑氧氮杂环庚烷基，和1,4‑硫氮杂环庚烷基；其中R^c和R^d连接从而形成任选取代的4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地通过键、任选取代的C_1‑2亚烷基、–NR⁶–、–O–、或–S(O)_z–桥连；J选自H和–(CR¹²R¹³)_q–L–M–W，其中q是0，1或2；L是–O–或–N(G)–；并且G选自氢，任选取代的烷基和任选取代的环烷基；M是–(CR¹²R¹³)_t–；t是0，1，2或3；W选自由以下组成的组：任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的烯基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和–NR⁸R⁹,其中当W是任选取代的环烷基时，它可以任选地通过键或任选取代的C_1‑2亚烷基桥连，并且其中当W是任选取代的杂环烷基时，它可以任选地通过键、任选取代的C_1‑2亚烷基、–NR⁶–、–O–、或–S(O)_z–桥连；备选地，当L＝–N(G)–时，L，G，M和W可以连接从而形成任选取代的杂环烷基，任选取代的杂环烯基，或任选取代的杂芳基；z是0，1或2；R⁴和R⁵在每种情况中独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基；R⁶和R⁷在每种情况中独立地选自H和任选取代的烷基，或连接从而形成任选取代的杂环烷基；R⁸和R⁹在每种情况中独立地选自任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基；R¹⁰和R¹¹在每种情况中独立地选自H，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的环烷基；R¹²和R¹³在每种情况中独立地选自H，羟基，和任选取代的烷基，或可以连接从而形成任选取代的环烷基环，或可以一起形成＝O；并且R¹⁴是任选取代的烷基，其中所述任选的取代基独立地选自卤素，三卤代甲基，三卤代乙基，三卤代甲氧基，三卤代乙氧基，‑OH，‑NO₂，‑CN，‑CO₂H，‑CO₂C_1‑6烷基，‑SO₃H，‑SOC_1‑6烷基，‑SO₂C_1‑6烷基，‑NHSO₂C_1‑6烷基，‑NC_1‑6烷基SO₂C_1‑6烷基，‑SO₂NH₂，‑SO₂NHC_1‑6烷基，‑SO₂N(C_1‑6烷基)₂，‑NHSO₂NH₂，‑NHSO₂NHC_1‑6烷基，‑NHSO₂N(C_1‑6烷基)₂，‑NC_1‑6烷基SO₂NH₂，‑NC_1‑6烷基SO₂NHC_1‑6烷基，‑NC_1‑6烷基SO₂N(C_1‑6烷基)₂，‑C(＝O)H，‑C(＝O)C_1‑6烷基，‑NHC(＝O)C_1‑6烷基，‑NC_1‑6烷基C(＝O)C_1‑6烷基，C_1‑6亚烷基二氧基，＝O，‑N(C_1‑6烷基)₂，‑C(＝O)NH₂，‑C(＝O)NHC_1‑6烷基，‑C(＝O)N(C_1‑6烷基)₂，‑NHC(＝O)NH₂，‑NHC(＝O)NHC_1‑6烷基，‑NHC(＝O)N(C_1‑6烷基)₂，‑NC_1‑6烷基C(＝O)NH₂，‑NC_1‑6烷基C(＝O)NHC_1‑6烷基，‑NC_1‑6烷基C(＝O)N(C_1‑6烷基)₂，‑C(＝NH)NH₂，‑C(＝NH)NHC_1‑6烷基，‑C(＝NH)N(C_1‑6烷基)₂，‑C(＝NC_1‑6烷基)NH₂，‑C(＝NC_1‑6烷基)NHC_1‑6烷基，‑C(＝NC_1‑6烷基)N(C_1‑6烷基)₂，‑C_1‑6烷基，‑C_3‑6环烷基，‑C_3‑6杂环烷基，2‑咪唑啉酮‑3‑基，1‑C_1‑6烷基‑2‑咪唑啉酮‑3‑基，C_1‑6烷基C_3‑6杂环烷基，芳基，卤代芳基，C_1‑6烷氧基芳基，‑C_1‑6亚烷基–NHSO₂C_1‑6烷基，‑C_1‑6亚烷基–NC_1‑6烷基SO₂C_1‑6烷基，‑C_1‑6亚烷基–SO₂NH₂，‑C_1‑6亚烷基–SO₂NHC_1‑6烷基，‑C_1‑6亚烷基–SO₂N(C_1‑6烷基)₂，–Z^tH，–Z^t‑C_1‑6烷基，‑C_1‑6亚烷基–Z^tH，–Z^t‑C_3‑6环烷基，或‑C(＝O)NHC_1‑6亚烷基–Z^tH，其中Z^t独立地是O，S，NH或N(C_1‑6烷基)，其中所述化合物不是：2‑苄基‑5‑甲基‑4‑吗啉‑4‑基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲腈，[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑氨基甲酸叔丁基酯，[1‑(6‑甲基‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑氨基甲酸叔丁基酯，{1‑[5‑(4‑溴‑苯基)‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]‑哌啶‑4‑基}‑氨基甲酸叔丁基酯，[1‑(5‑对甲苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑氨基甲酸叔丁基酯，[1‑(5‑甲基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑氨基甲酸叔丁基酯，1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基胺,1‑(6‑甲基‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基胺,1‑(5‑(4‑溴‑苯基)‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基胺,1‑(5‑对甲苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基胺,1‑(5‑甲基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基胺,1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑酮，1‑[5‑(4‑溴‑苯基)‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]‑哌啶‑4‑酮，1‑(5‑对甲苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑酮，1‑(6‑甲基‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑酮，2‑{1‑[5‑(4‑溴‑苯基)‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]‑哌啶‑4‑基氨基}‑环己醇，2‑{1‑(5‑对甲苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基氨基}‑环己醇，2‑{1‑(6‑甲基‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4基氨基}‑环己醇，1‑苄氧基‑3‑[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基氨基]‑丙‑2‑醇，2‑[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基氨基]‑环己醇，5‑甲氧基‑2‑{[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基氨基]甲基}‑苯酚，二‑(2‑氟‑苄基)‑[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑胺，2‑氟‑6‑{[1‑(6‑甲基‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基氨基]甲基}‑苯酚，2‑({1‑[5‑(4‑溴‑苯基)‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]‑哌啶‑4‑基氨基}甲基)‑6‑氟‑苯酚，2‑氟‑6‑{[1‑(5‑对甲苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基氨基]甲基}‑苯酚(3‑苄氧基‑2‑羟基‑丙基)‑[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑氯化铵，4‑{4‑[2‑(4‑氟‑苯氧基甲基‑吗啉‑4‑基]‑哌啶‑1‑基}‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶,4‑{4‑[2‑(苯并[1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基氧基甲基)‑吗啉‑4‑基]‑哌啶‑1‑基}‑5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶，或6‑(苯并[1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基氧基甲基)‑4‑[1‑(5‑苯基‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑哌啶‑4‑基]‑吗啉‑3‑酮。