磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法

摘要

本发明涉及磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经与胡椒醛环合、N-酰化、胺解-环合等反应得到他达拉非粗品，他达拉非粗品重结晶得到他达拉非成品。本发明提供的制备他达拉非方法，反应条件温和，反应时间较短，收率高，产品稳定性好，便于工业化生产。

主权项

磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，包括以下步骤：（1）以D‑色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，异丙醇和乙腈混合溶剂为反应溶剂，经过皮克特‑施彭格勒反应得( 1R, 3R)‑1，2，3，4‑四氢‑1‑( 3, 4‑亚甲基二氧苯基)‑9H‑吡啶并[3, 4‑b] 吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐；（2）( 1R, 3R)‑1，2，3，4‑四氢‑1‑( 3, 4‑亚甲基二氧苯基)‑9H‑吡啶并[3, 4‑b] 吲哚‑3‑羧酸甲酯盐酸盐在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下搅拌反应后，再与氯乙酰氯进行N‑酰化反应，经异丙醇、甲醇和水纯化得(1R, 3R)‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氯乙酰基‑1‑( 3, 4‑亚甲基二氧苯基)‑9H‑吡啶并[3, 4‑b] 吲哚‑3‑羧酸甲酯；（3）(1R, 3R)‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氯乙酰基‑1‑( 3, 4‑亚甲基二氧苯基)‑9H‑吡啶并[3, 4‑b] 吲哚‑3‑羧酸甲酯与甲胺进行胺解‑环合反应得(6R‑12aR)‑6‑(1,3‑苯并二噁茂‑5‑基)‑2‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮粗品；（4）(6R‑12aR)‑6‑(1,3‑苯并二噁茂‑5‑基)‑2‑甲基‑2,3,6,7,12,12a‑六氢化吡嗪并[1',2'‑1,6]‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1,4‑二酮粗品经纯化后得他达拉非成品。