噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及药物化合物领域，更具体而言，涉及一种新型噁唑烷酮类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其制备方法及其作为药物中生物活性物质的用途。本发明的化合物具有很强的抗凝活性，而且其不影响凝血酶的活性，有可能降低出血的风险。药代实验证明，本发明化合物还具有理想的代谢特征，口服生物利用度远远优于阳性对照药物利伐沙班。

主权项

一种如下通式(I)所示的新型噁唑烷酮类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐，其中，R₁为‑CH₂NHCOR₂、‑CH₂CH₂NHCOR₂、‑CONHR₂、‑CONHCH₂R₂、‑CH₂NHCONHR₂或‑CH₂NHCOCONHR₂；R₂为取代或未取代的C₁‑C₆烷基、取代或未取代的‑(CH₂)_n‑X‑C_mH_2m+1、取代或未取代的苯基、取代或未取代的五元或六元杂环基或取代或未取代的苯并五元或六元杂环基；在所述的取代或未取代的‑(CH₂)_n‑X‑C_mH_2m+1中，X为NH、O或S，且n和m各自为整数且n+m<6；在取代的C₁‑C₆烷基或者取代的‑(CH₂)_n‑X‑C_mH_2m+1的情况下，所述C₁‑C₆烷基或者‑(CH₂)_n‑X‑C_mH_2m+1的取代基为以下官能团：卤素、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₇环烷基或氨基甲酰基；在取代的苯基的情况下，所述苯基的取代基为以下官能团：卤素、‑NO₂、‑CHO、‑CF₃、‑CONR₄R₅、‑COR₄、‑NHR₅、‑NHCOR₄、‑OR₅、‑SO₂R₄、‑SO₂NHR₅或C₁‑C₃烷基；此处所述的R₄为C₁‑C₃烷基，R₅为H或C₁‑C₃烷基；所述的五元或六元杂环基或苯并五元或六元杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；在取代的五元或六元杂环基或取代的苯并五元或六元杂环基的情况下，所述五元或六元杂环基或苯并五元或六元杂环基的取代基为以下官能团：卤素、‑NO₂、‑CHO、‑CF₃、‑CONR₄R₅、‑COR₄、‑NHR₅、‑NHCOR₄、‑OR₅、‑SO₂R₄、‑SO₂NHR₅、C₁‑C₃烷基；此处所述的R₄为C₁‑C₃烷基，R₅为H或C₁‑C₃烷基；R₃为取代或未取代的C₁～C₃酰胺基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的五元或六元芳香或非芳香杂环基；在取代的C₁～C₃酰胺基的情况下，所述的C₁～C₃酰胺基的N上的氢被C₁~C₃烷基取代；在取代的苯基的情况下，所述苯基的取代基为以下官能团：F、Cl、Br、CN、‑NO₂、‑CF₃、‑CONR₄R₅、‑COR₄、‑NHR₅、‑NHCOR₄、‑OR₅、‑SO₂R₄、‑SO₂NHR₅或C₁‑C₃烷基；此处所述的R₄为C₁‑C₃烷基，R₅为H或C₁‑C₃烷基；所述的五元或六元芳香杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子，且在取代的五元或六元芳香杂环基的情况下，所述五元或六元芳香杂环基的取代基为以下官能团：F、Cl、Br、CN、‑NO₂、‑CF₃、‑CONR₄R₅、‑COR₄、‑NHR₅、‑NHCOR₄、‑OR₅、‑SO₂R₄、‑SO₂NHR₅或C₁‑C₃烷基；此处所述的R₄为C₁‑C₃烷基，R₅为H或C₁‑C₃烷基；所述的五元或六元非芳香杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子，且所述杂环基还可以与另一3~6元杂环螺合；并且在取代的五元或六元非芳香杂环基的情况下，所述五元或六元非芳香杂环基的取代基为以下官能团：氧代基团、F、Cl、Br、C₁‑C₃烷基、CN、‑NO₂、‑CF₃、‑CONR₄R₅、‑COR₄、‑COPh、‑NHR₅、=NH、‑NHCOR₄、‑OR₅、‑CH₂Ph、‑SO₂R₄、‑SO₂Ph、‑SO₂NHR₅；此处所述的R₄为C₁‑C₃烷基，R₅为H或C₁‑C₃烷基。