制备1-酰基-4-苯基磺酰基脯氨酰胺衍生物的方法及新中间体

摘要

本发明描述了用于制备式(I)的脯氨酸衍生物的新方法，其中，R¹选自C_1-7-烷基或选自式(II)，其中R⁴选自C_1-7-烷基、卤素-C_1-7-烷基或选自任选地被卤素取代的苯基；R²选自卤素或卤素-C_1-7-烷基；且R³选自氢、卤素、卤素-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤素-C_1-7-烷氧基或选自含有一个或两个氮原子的5或6元杂环，所述环任选地被C_1-7-烷基或卤素取代。式I的脯氨酸衍生物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的优先抑制剂并且因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉病和糖尿病肾病。

主权项

一种用于制备式I的脯氨酸衍生物的方法，其中，R¹选自C_1‑7‑烷基或选自其中R⁴选自C_1‑7‑烷基、卤素‑C_1‑7‑烷基或选自任选地被卤素取代的苯基；R²选自卤素或卤素‑C_1‑7‑烷基；并且R³选自氢、卤素、卤素‑C_1‑7‑烷基、C_1‑7‑烷氧基、卤素‑C_1‑7‑烷氧基或选自含有一个或两个氮原子的5或6元杂环，所述环任选地被C_1‑7‑烷基或卤素取代；所述方法包括以下步骤：a)将式II的醇其中R¹具有与上面相同的含义，转化为式III的磺酸酯其中R¹具有与上面相同的含义并且R⁵是C_1‑7‑烷基、卤素‑C_1‑7‑烷基或任选地被C_1‑7‑烷基、硝基或溴取代的苯基，b)使式III的磺酸酯与式IV的硫代化合物反应其中R²和R³与上面给出的相同并且R⁶是氢或保护基，以形成式V的硫醚其中R¹、R²和R³与上面给出的相同，和c)将式V的硫醚氧化以形成所述式I的脯氨酸衍生物，其中R¹、R²和R³与上面给出的相同。