作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用

摘要

本发明提供了作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用。所述一种化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和所述药物组合物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一的用途，以及所述化合物和所述药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。

主权项

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，各A和A’独立地为一个键、亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，或各A和A’独立地为以下的基团：其中，各X¹或X²独立地为O、S、NR⁶或CR⁷R^7a；X⁴为N或CR⁷;W为碳环基或杂环基；各Y¹和Y²独立地为N或CR⁷；Z为-(CH₂)_a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-或-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-；各a和b独立地为0、1、2或3；各c独立地为1或2；各d独立地为1或2；各n独立地为0、1、2或3；各p独立地为0、1、2或3；各r独立地为0、1或2；f为0、1、2、3或4；各Q¹和Q²独立地为一个键、NR⁶、O、S、C(=O)、-(CR⁷R^7a)_e-X⁶-或-(X⁶-X⁶)-；各X⁶独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或CR⁷R^7a；各e独立地为0、1、2、3或4；各X和X’独立地为N或CR⁷；各Y和Y’独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α-氨基酸基团或α-氨基酸基团的旋光异构体，或各Y和Y’独立地为以下结构单元：-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²或-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²；各U独立地为-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)₂-；各t独立地为0、1、2、3或4；各k独立地为0、1或2；各R¹、R²、R³和R⁴独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，或R¹、R²和X-CH任意地形成3-8元杂环或3-8元碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；或R³、R⁴和X’-CH任意地形成3-8元杂环或碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；各R⁵独立地为H、氘、羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；各R^5a独立地为H、氘、氧代(=O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)-R¹³、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、巯基、硝基、芳烷基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、杂环基烷氨基或芳氧基；各R⁶独立地为氢、氘、R¹³R^13aNC(=O)-、R¹³OC(=O)-、R¹³C(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)₂-、R¹³OS(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；各R^6a独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、巯基、硝基、芳烷基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基烷氨基或芳氧基；各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、脂肪族、杂烷基、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；各R⁸和R^8a独立地为H、氘、羟基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；各R¹²独立地为R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；和各R¹³和R^13a独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或芳烷基；当R¹³和R^13a连在同一个氮原子上，R¹³、R^13a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环；其中每一个以下基团:亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R⁸_a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、NR⁶、CR⁷R^7a、CR⁷、-(CH₂)_a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-、-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-、R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氨基、烷基、杂烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α-氨基酸基团、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环、烷氧基、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、卤代烷基、烯基、炔基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基烷氨基或芳氧基可以任选地被一个或多个选自羟基、氘、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(=O)、羧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。