一种改进的雷诺嗪合成方法

摘要

本发明公开了一种抗心绞痛药物雷诺嗪改进的合成方法，属药物化学领域。本发明以2,6-二甲基苯胺为原料经酰胺化、烃化制得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；再与2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷反应制备雷诺嗪粗品，然后通过重结晶得到雷诺嗪精制品。对反应溶剂、原料的摩尔比、相转移催化剂以及重结晶溶剂等进行了优化，改进后的方法操作方便，降低了生产成本，提高了收率，适合工业化生产。

主权项

一种改进的雷诺嗪合成方法，其特征在于，经过以下步骤实现：（1）、制备2‑（2‑甲氧基苯氧基甲基）环氧乙烷将邻甲氧基苯酚、环氧氯丙烷、缚酸剂和相转移催化剂加入到反应瓶中，搅拌下升温反应，冷却至室温过滤，环氧氯丙烷洗滤饼，合并滤液；60‑120℃/50mmHg回收环氧氯丙烷，收集136.0‑138.0℃/30mmHg馏分，得2‑（2‑甲氧基苯氧基甲基）环氧乙烷；相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；缚酸剂为无机碱碳酸钠或碳酸钾；（2）、制备2‑氯‑N‑（2,6‑二甲基苯基）乙酰胺将2,6‑二甲基苯胺、二氯甲烷、缚酸剂和水加入到反应瓶中，控温20‑25℃，搅拌下滴加氯乙酰氯反应，冷却至室温过滤，二氯甲烷洗涤得粗品；滤液分出二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷至过饱和，冷却，再得部分粗品；乙醇重结晶得精制品2‑氯‑N‑（2,6‑二甲基苯基）乙酰胺；（3）、制备N‑（2,6‑二甲基苯基）‑2‑（1‑哌嗪基）‑乙酰胺将哌嗪单盐酸盐、2‑氯‑N‑（2,6‑二甲基苯基）乙酰胺和无水乙醇加入到反应瓶中，回流搅拌，冷却至室温，过滤，无水乙醇洗涤，得哌嗪二盐酸盐，回收利用，滤液浓缩至近干，然后加入纯水，搅拌下调节pH大于10，经萃取，合并有机相，干燥，滤液浓缩至干，所得固体重结晶，得N‑（2,6‑二甲基苯基）‑2‑（1‑哌嗪基）‑乙酰胺；2‑氯‑N‑（2,6‑二甲基苯基）乙酰胺与哌嗪单盐酸盐摩尔比1:1.28；（4）、雷诺嗪粗品的制备将N‑（2,6‑二甲基苯基）‑2‑（1‑哌嗪基）‑乙酰胺、2‑（2‑甲氧基苯氧基甲基）环氧乙烷和甲醇加入到反应瓶中，回流搅拌，反应结束后，蒸除溶剂，得雷诺嗪粗品；（5）、雷诺嗪的精制在反应瓶中加入雷诺嗪粗品和石油醚‑无水乙醇混合溶剂，加热至全溶，稍冷，加入活性炭，加热回流，热过滤，滤液冷却，结晶，过滤得雷诺嗪纯品。