发明名称 病毒聚合酶抑制剂
摘要 本发明涉及式I化合物或其盐,其中X、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>3a</sup>、R<sup>3b</sup>、R<sup>5</sup>和R<sup>6</sup>均如本文中所定义,涉及包含它们的药物组合物,以及它们作为C型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂的用途。<img file="DDA0000367545720000011.GIF" wi="635" he="464" />
申请公布号 CN103483251A 申请公布日期 2014.01.01
申请号 CN201310357404.1 申请日期 2008.12.03
申请人 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 发明人 皮埃尔.L.博利厄;帕斯奎尔.福吉奥尼;亚历山大.加格农;锡德里克斯.戈德布特;马克-安德烈.乔利;蒙特西.里纳斯-布鲁内特;茱莉.诺德;马丁.波伊里尔;琼.兰考特
分类号 C07D213/81(2006.01)I;C07D401/06(2006.01)I;C07D213/643(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D417/06(2006.01)I;C07D413/06(2006.01)I;C07D471/04(2006.01)I;C07D239/34(2006.01)I;C07D217/16(2006.01)I;C07D215/46(2006.01)I;C07D333/22(2006.01)I;C07D277/24(2006.01)I;C07C233/63(2006.01)I;C07D213/68(2006.01)I;C07D307/12(2006.01)I;C07D239/42(2006.01)I;C07D409/06(2006.01)I;C07D213/72(2006.01)I;A61K31/444(2006.01)I;A61K31/4412(2006.01)I;A61K31/4439(2006.01)I;A61K31/4545(2006.01)I;A61K31/5377(2006.01)I;A61K31/497(2006.01)I;A61K31/506(2006.01)I;A61K31/551(2006.01)I;A61K31/4427(2006.01)I;A61K31/5355(2006.01)I;A61K31/437(2006.01)I;A61K31/513(2006.01)I;A61K31/472(2006.01)I;A61K31/47(2006.01)I;A61K31/381(2006.01)I;A61K31/426(2006.01)I;A61K31/196(2006.01)I;A61K31/341(2006.01)I;A61K31/505(2006.01)I;A61K31/4192(2006.01)I;A61K31/4535(2006.01)I;A61P31/14(2006.01)I;A61P1/16(2006.01)I;A61P31/18(2006.01)I 主分类号 C07D213/81(2006.01)I
代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 张平元
主权项 1.式(I)化合物或其异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体:<img file="FDA0000367545700000011.GIF" wi="555" he="411" />其中:X选自O和S;R<sup>2</sup>为Het或芳基,其任选被1-5个R<sup>20</sup>取代基所取代,其中R<sup>20</sup>在各种情况下独立地选自:a)卤素、氰基或硝基;b)R<sup>7</sup>、-C(=O)-R<sup>7</sup>、-C(=O)-O-R<sup>7</sup>、-O-R<sup>7</sup>、-S-R<sup>7</sup>、-SO-R<sup>7</sup>、-SO<sub>2</sub>-R<sup>7</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-R<sup>7</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-C(=O)-R<sup>7</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-C(=O)-O-R<sup>7</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-O-R<sup>7</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-S-R<sup>7</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-SO-R<sup>7</sup>或-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-SO<sub>2</sub>-R<sup>7</sup>;其中R<sup>7</sup>在各种情况下独立地选自H、(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>2-6</sub>)烯基、(C<sub>2-6</sub>)炔基、(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基-(C<sub>1-6</sub>)烷基、芳基和Het;其中该(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>2-6</sub>)烯基、(C<sub>2-6</sub>)炔基、(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基-(C<sub>1-6</sub>)烷基和(C<sub>1-6</sub>)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代:-OH、-(C<sub>1-6</sub>)烷基(任选被-O-(C<sub>1-6</sub>)烷基取代)、卤素、-(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-O-(C<sub>1-6</sub>)烷基、氰基、COOH、-NH<sub>2</sub>、-NH(C<sub>1-4</sub>)烷基、-NH(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)<sub>2</sub>、芳基、-(C<sub>1-6</sub>)烷基-芳基、Het、-(C<sub>1-6</sub>)烷基-Het;且其中每个芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代:i)卤素、氰基、氧代基团、硫代基团、亚氨基、-OH、-O-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-O-(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、-C(=O)-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-SO<sub>2</sub>(C<sub>1-6</sub>)烷基、-C(=O)-NH<sub>2</sub>、-C(=O)-NH(C<sub>1-4</sub>)烷基、-C(=O)-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)<sub>2</sub>、-C(=O)-NH(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-C(=O)-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-NH<sub>2</sub>、-NH(C<sub>1-4</sub>)烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)<sub>2</sub>、-NH(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)(C<sub>3-7</sub>)环烷基或-NH-C(=O)(C<sub>1-4</sub>)烷基;ii)任选被-OH取代的(C<sub>1-6</sub>)烷基、-O-(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基或-O-(C<sub>1-6</sub>)烷基;且iii)芳基或Het,其中每个芳基和Het任选被卤素或(C<sub>1-6</sub>)烷基取代;且c)-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>、-C(=O)-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>、-O-C(=O)-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>、-SO<sub>2</sub>-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-C(=O)-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-O-C(=O)-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>或-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-SO<sub>2</sub>-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>;其中该(C<sub>1-6</sub>)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代:-OH、-(C<sub>1-6</sub>)烷基、卤素、-(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-O-(C<sub>1-6</sub>)烷基、氰基、COOH、-NH<sub>2</sub>、-NH(C<sub>1-4</sub>)烷基、-NH(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)(C<sub>3-7</sub>)环烷基和-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)<sub>2</sub>;R<sup>8</sup>在各种情况下独立地选自H、(C<sub>1-6</sub>)烷基和(C<sub>3-7</sub>)环烷基;且R<sup>9</sup>在各种情况下独立地选自R<sup>7</sup>、-O-(C<sub>1-6</sub>)烷基、-(C<sub>1-6</sub>)亚烷基-R<sup>7</sup>、-SO<sub>2</sub>-R<sup>7</sup>、-C(=O)-R<sup>7</sup>、-C(=O)OR<sup>7</sup>和-C(=O)N(R<sup>8</sup>)R<sup>7</sup>;其中R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>如上所定义;或R<sup>8</sup>与R<sup>9</sup>和与它们相连的N一起连接形成4-至7-员杂环,其任选进一步含有1-3个各自独立地选自N、O和S杂原子,其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在,从而再与1或2个氧原子连接形成基团SO或SO<sub>2</sub>;其中该杂环任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代:(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、卤素、氧代基团、-OH、SH、-O(C<sub>1-6</sub>)烷基、-S(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-NH<sub>2</sub>、-NH(C<sub>1-6</sub>)烷基、-N((C<sub>1-6</sub>)烷基)<sub>2</sub>、-NH(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-C(=O)(C<sub>1-6</sub>)烷基和-NHC(=O)-(C<sub>1-6</sub>)烷基;R<sup>3</sup>、R<sup>3a</sup>和R<sup>3b</sup>选自H、卤素、CN、(C<sub>1-4</sub>)烷基、-OH、-O-(C<sub>1-4</sub>)烷基、-S-(C<sub>1-4</sub>)烷基、-NH<sub>2</sub>、-NH(C<sub>1-4</sub>)烷基、-NH(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)(C<sub>3-7</sub>)环烷基)和-N((C<sub>1-4</sub>)烷基)<sub>2</sub>;R<sup>5</sup>为被O-R<sup>52</sup>单-、二-或三-取代的R<sup>51</sup>,其中R<sup>51</sup>为(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>1-6</sub>)烷基-(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、(C<sub>1-6</sub>)烷基-芳基、Het或(C<sub>1-6</sub>)烷基-Het,各R<sup>51</sup>任选被(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基或(C<sub>1-6</sub>)烷基-(C<sub>3-7</sub>)环烷基取代;且R<sup>52</sup>为(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>1-6</sub>)烷基-(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、(C<sub>1-6</sub>)烷基-芳基、Het或(C<sub>1-6</sub>)烷基-Het,所述芳基和Het任选被(C<sub>1-6</sub>)烷基或O-(C<sub>1-6</sub>)烷基取代;R<sup>6</sup>为(C<sub>3-7</sub>)环烷基、(C<sub>1-6</sub>)烷基-(C<sub>3-7</sub>)环烷基、芳基、(C<sub>1-6</sub>)烷基-芳基、Het或(C<sub>1-6</sub>)烷基-Het;其任选被1-5个各自独立地选自下列的取代基所取代:卤素、(C<sub>1-6</sub>)烷基、(C<sub>1-6</sub>)卤代烷基、(C<sub>3-7</sub>)环烷基、-OH、-SH、-O-(C<sub>1-4</sub>)烷基、-S-(C<sub>1-4</sub>)烷基和-N(R<sup>8</sup>)R<sup>9</sup>;其中R<sup>8</sup>与R<sup>9</sup>如上文所定义;且Het为4-至7-员饱和、不饱和或芳香杂环,其具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子,或7-至14-员饱和、不饱和或芳香杂多环,其若可能具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子;其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在,从而再与氧原子键结形成基团N-氧化物基团,且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在,从而再与1或2个氧原子连接形成基团SO或SO<sub>2</sub>;或其盐或酯。
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