一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，第一步：（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单酯和氯甲酸对硝基苯酯在溶剂的条件下，与碱发生反应，反应得到1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯；第二步：三苯基甲基溴化膦在溶剂条件下，与碱发生反应，然后与1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯反应，得到目标产物（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯。本发明反应过程更加稳定，原料利用率更高，收率明显提高。更重要的是由于杂质的减少，使得产物仅仅经过简单的结晶操作即可获得符合工业化生产的纯度，极大的提高生产效率，节约了成本，同时保证了对环境的友好。

主权项

1.一种合成如式1所示的用于他汀类药物合成的手性中间体（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的制备方法，所述的R为C_1－4的烷基，其特征在于：第一步：如式6所示的（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单酯和如式7所示的氯甲酸对硝基苯酯在溶剂的条件下，与碱发生反应，反应得到如式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯；所述的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯；所示的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、低级烷基醇钠、甲基胺、二甲基胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙基胺；如式6所示的（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸单酯、如式7所示的氯甲酸对硝基苯酯、碱的摩尔比例为1:1～2:1～3；第二步：如式8所示的1，5-对硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯与三苯基甲基溴化膦在溶剂条件下，与碱发生反应，得到如式1所示的目标产物（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯；所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯；所述的碱为正丁基锂的正己烷溶液；反应温度为-35℃～-10℃；三苯基甲基溴化磷、正丁基锂的摩尔比1:0.95～1.15。