一种卡巴拉汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默症药物卡巴拉汀的制备方法，卡巴拉汀为治疗阿尔茨海默症药物。本发明由式II氨基甲酸酯化合物通过甲基化或乙基化得到式III化合物，然后与(S)-3-(N，N-二甲基氨基乙基)酚(IV)缩合制得。其中，R为脂肪烃烷基，芳环、取代的芳环、芳杂环或取代的芳杂环；R1为甲基或乙基，R2为乙基或甲基。本发明方法，具有合成路线短，无需使用有毒有害物质，易于操作，降低了生产成本，有很大的工业生产应用价值。

主权项

1.一种制备卡巴拉汀的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：其中，R₁为甲基或乙基，R₂为乙基或甲基；当R₁为甲基时R₂为乙基；R₁为乙基时R₂为甲基；R为甲基、乙基或对硝基苯基；X为F，Cl，Br，I；步骤(1)：式V酰卤在1.0-2.0当量无机碱或有机碱的存在下，在-20℃-50℃下，与1.0-2.0摩尔的ROH或RONa反应，所述R为甲基、乙基或对硝基苯基，制得式II氨基甲酸酯化合物；所述无机碱或有机碱为金属氢化物、金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺类或胺的金属盐的一种或多种的组合物；反应溶剂为甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的一种或多种溶剂的混合物；步骤(2)：在碱存在下，-20℃-50℃下，当R₁为甲基时，式II化合物与1.0-2.0摩尔的乙基化试剂反应；或当R₁为乙基时，式II化合物与1.0-2.0摩尔的甲基化试剂反应；所述乙基化试剂为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯或原甲酸三乙酯；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯制得式III化合物，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、钾氢、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的一种或两种以上溶剂的混合物；步骤(3)：在有溶剂或无溶剂条件下，式III氨基甲酸酯化合物与等摩尔的(S)-3-(N，N-二甲基氨基乙基)酚IV催化反应制得卡巴拉汀I；反应温度为20℃-150℃，；所述A为酸催化试剂，B为碱催化试剂，其条件是当R为脂肪基团时用酸催化剂A，R为芳香基团时用碱催化剂B；所述酸催化试剂A为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或五溴化磷；所述碱催化试剂B为碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的一种或几种的混合物，或为有机胺类、胺的金属盐或其一种或几种的组合物；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的一种或多种溶剂的混合物。