氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中分别经与强路易斯酸和水反应生成化合物Ⅱ；2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与联合使用PBSF和Et3N·3HF作为氟化试剂，加入适量的Et3N进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；3）化合物Ⅲ与溴化氢反应，生成化合物Ⅳ；4）化合物Ⅳ与2-氯腺嘌呤，ROM发生缩合反应，生成化合物Ⅴ；5）化合物Ⅴ与氢氧化锂反应，制备成所述的氯法拉滨。该方法使用可溶于二氯甲烷的强路易斯酸作为重排试剂，革除了复杂的通HBr或HCl气体；氟化反应采用的原料价格低廉，对水较稳定，无需严格无水操作，对设备没有腐蚀性，使用安全。制备总收率提高至18.3%。

主权项

1.一种氯法拉滨中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：1）化合物Ⅰ在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应，再经水解，生成化合物Ⅱ；2）化合物Ⅱ在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应，生成化合物Ⅲ；所述步骤1）中的化合物Ⅰ的R₁、R₂ 为苯甲酰基或乙酰基，所述步骤2）中氟化剂与三乙胺的用量摩尔比：1:1～2；所述步骤1）中使用的强路易斯酸为四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，其用量与原料的用量摩尔比为1:1，重排反应温度为-20～40 ℃，反应时间为0.5～2小时；所述步骤1）中的水解反应的温度为0～20℃，反应时间为3～8小时；所述步骤2）中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟—三乙胺三氟化氢，全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量摩尔比为1：1～3，所述步骤2）的反应温度为30～60℃，反应时间10～40小时；所述全氟丁基磺酰氟的化学式缩写为PBSF，所述三乙胺三氟化氢的化学式缩写为Et₃N·3HF。