维生素受体结合递药缀合物

摘要

本发明涉及维生素受体结合递药缀合物。本发明描述了维生素受体结合递药缀合物及其制备方法。该递药缀合物由维生素受体结合部分、二价接头(L)和药物组成。维生素受体结合部分为维生素或其维生素受体结合类似物或衍生物，药物包括其类似物或衍生物。维生素受体结合部分共价连接到二价接头上，药物或其类似物或衍生物共价连接到二价接头上，其中二价接头(L)包括一个或多个间隔接头、可释放接头和杂原子接头。也描述了利用该递药缀合物来消除致病细胞群体的方法和药物组合物。

主权项

1.一种维生素受体结合递药缀合物，所述缀合物包含：(a) 维生素受体结合部分；(b) 含有–SSCH₂CH₂OC(O)-的二价连接基；和(c) 药物；其中所述维生素受体结合部分共价连接到所述二价连接基上；所述药物共价连接到所述二价连接基上；所述二价连接基包含任选一种或多种间隔连接基或杂原子连接基；以及所述药物选自长春碱、脱乙酰长春碱一酰肼和长春新碱、埃博霉素和tubulysin。2. 权利要求1的递药缀合物，其中所述药物选自长春碱、脱乙酰长春碱一酰肼和长春新碱。3. 权利要求1的维生素受体结合递药缀合物，其中所述二价连接基含有–SSCH₂CH₂OC(O)NHNH-。4. 权利要求1-3中任一项的递药缀合物，其中所述二价连接基含有肽。5. 权利要求1-3中任一项的递药缀合物，其中所述二价连接基含有天冬氨酸。6. 权利要求1-3中任一项的递药缀合物，其中所述二价连接基含有天然存在的氨基酸。7. 权利要求1-3中任一项的递药缀合物，其中所述维生素受体结合部分为叶酸，或叶酸的类似物或衍生物，其选自亚叶酸、蝶酰谷氨酸、叶酸受体结合的四氢蝶呤、脱氮四氢蝶呤、二脱氮四氢蝶呤、二氢叶酸、脱氮二氢叶酸、二脱氮二氢叶酸、四氢叶酸、脱氮四氢叶酸、二脱氮四氢叶酸、1-脱氮叶酸、3-脱氮叶酸、5-脱氮叶酸、8-脱氮叶酸、10-脱氮叶酸、氨蝶呤、甲氨蝶呤、N¹⁰-甲基叶酸、2-脱氨基-羟基叶酸、1,5-二脱氮叶酸、5,10-二脱氮叶酸、8,10-二脱氮叶酸、5,8-二脱氮叶酸、1-脱氮甲氨蝶呤、3-脱氮甲氨蝶呤和3',5'-二氯-4-氨基-4-脱氧-N¹⁰-甲基蝶酰谷氨酸。8. 权利要求1的维生素受体结合递药缀合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐。9. 一种维生素受体结合递药缀合物中间体，其具有下式：其中R⁸为氢或离去基团。10. 一种维生素受体结合递药缀合物中间体，其具有下式：其中R⁸为氢或离去基团。11.药物组合物，其包含以上任一权利要求的维生素受体结合递药缀合物。12.权利要求11的药物组合物，其中所述维生素受体结合递药缀合物具有下式。