作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶

摘要

本发明提供杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]嘧啶，其调节两面神激酶的活性并用于治疗与两面神激酶的活性相关的疾病，包括,例如免疫-相关的疾病、皮肤病、脊髓增生性疾病、癌及其它疾病。

主权项

1.式I化合物：包括其药学上可接受的盐形式或前药，其中：A¹和A²独立地选自C和N；T、U和V独立地选自O、S、N、CR⁵和NR⁶；其中由A¹、A²、U、T和V形成的5-元环是芳族的；X为N或CR⁴；Y为C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8亚炔基、(CR¹¹R¹²)_p-(C_3-10亚环烷基)-(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_p-(亚芳基)-(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_p-(C_1-10亚杂环烷基)-(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_p-(亚杂芳基)-(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pO(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pS(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pC(O)(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pC(O)NR^c(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pC(O)O(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pOC(O)(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pOC(O)NR^c(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pNR^c(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pNR^cC(O)NR^d(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pS(O)(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pS(O)NR^c(CR¹¹R¹²)_q、(CR¹¹R¹²)_pS(O)₂(CR¹¹R¹²)_q或(CR¹¹R¹²)_pS(O)₂NR^c(CR¹¹R¹²)_q，其中所述C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8亚炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基任选由1、2或3个独立选自D¹-D²-D³-D⁴的取代基取代；Z为H、卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氰基烷基、=C-Rⁱ、=N-Rⁱ、Cy¹、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cC(O)OR^a、C(＝NRⁱ)NR^cR^d、NR^cC(＝NRⁱ)NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、NR^cS(O)₂R^b、C(=NOH)R^b、C(=NO(C_1-6烷基)R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基或C_2-8炔基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氰基烷基、Cy¹、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cC(O)OR^a、C(=NRⁱ)NR^cR^d、NR^cC(＝NRⁱ)NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、NR^cS(O)₂R^b、C(=NOH)R^b、C(=NO(C_1-6烷基))R^b和S(O)₂NR^cR^d；其中当Z为H时，n为1；或者–(Y)_n-Z部分与i)与所述部分连接的A²，ii)T或V的R⁵或R⁶，以及iii)T或V的R⁵或R⁶连接的C或N原子，结合在一起形成与由A¹、A²、U、T和V形成的5-元环稠合的4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中所述4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环任选被1、2、3、4或5个独立选自–(W)_m-Q的取代基取代；W为C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8亚炔基、O、S、C(O)、C(O)NR^c’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NR^c’、NR^c’、NR^c’C(O)NR^d’、S(O)、S(O)NR^c’、S(O)₂或S(O)₂NR^c’；Q为H、卤代、CN、NO₂、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选由1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氰基烷基、Cy²、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^b’、NR^c’C(O)NR^c’R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’、NR^c’S(O)₂R^b’和S(O)₂NR^c’R^d’；Cy¹和Cy²独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自任选由1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氰基烷基、CN、NO₂、OR^a”、SR^a”、C(O)R^b”、C(O)NR^c”R^d”、C(O)OR^a”、OC(O)R^b”、OC(O)NR^c”R^d”、NR^c”R^d”、NR^c”C(O)R^b”、NR^c”C(O)OR^a”、NR^c”S(O)R^b”、NR^c”S(O)₂R^b”、S(O)R^b”、S(O)NR^c”R^d”、S(O)₂R^b”和S(O)₂NR^c”R^d”；R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR⁷、SR⁷、C(O)R⁸、C(O)NR⁹R¹⁰、C(O)OR⁷OC(O)R⁸、OC(O)NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁹C(O)R⁸、NR^cC(O)OR⁷、S(O)R⁸、S(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂R⁸、NR⁹S(O)₂R⁸和S(O)₂NR⁹R¹⁰；R⁵为H、卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO₂、OR⁷、SR⁷、C(O)R⁸、C(O)NR⁹R¹⁰、C(O)OR⁷、OC(O)R⁸、OC(O)NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁹C(O)R⁸、NR⁹C(O)OR⁷、S(O)R⁸、S(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂R⁸、NR⁹S(O)₂R⁸或S(O)₂NR⁹R¹⁰；R⁶为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、OR⁷、C(O)R⁸、C(O)NR⁹R¹⁰、C(O)OR⁷、S(O)R⁸、S(O)NR⁹R¹⁰、S(O)₂R⁸或S(O)₂NR⁹R¹⁰；R⁷为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；R⁸为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；R⁹和R¹⁰独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基羰基、芳基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基；或R⁹和R¹⁰与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R¹¹和R¹²独立地选自H和-E¹-E²-E³-E⁴；D¹和E¹独立地不存在或独立地选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中各个C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、CN、NO₂、N₃、SCN、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-8烷氧基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和C_2-8二烷基氨基；D²和E²独立地不存在或独立地选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、(C_1-6亚烷基)_r-O-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-S-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-NR^e-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-CO-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-COO-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-CONR^e-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-SO-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-SO₂-(C_1-6亚烷基)_s、(C_1-6亚烷基)_r-SONR^e-(C_1-6亚烷基)_s和(C_1-6亚烷基)_r-NR^eCONR^f-(C_1-6亚烷基)_s，其中各个C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、CN、NO₂、N₃、SCN、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-8烷氧基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和C_2-8二烷基氨基；D³和E³独立地不存在或独立地选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中各个C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、CN、NO₂、N₃、SCN、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-8烷氧基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和C_2-8二烷基氨基；D⁴和E⁴独立地选自H、卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氰基烷基、Cy¹、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cC(O)OR^a、C(=NRⁱ)NR^cR^d、NR^cC(＝NRⁱ)NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、NR^cS(O)₂R^b、C(=NOH)R^b、C(=NO(C_1-6烷基)R^b和S(O)₂NR^cR^d，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基或C_2-8炔基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4氰基烷基、Cy¹、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)NR^cR^d、NR^cC(O)OR^a、C(=NRⁱ)NR^cR^d、NR^cC(＝NRⁱ)NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b、NR^cS(O)₂R^b、C(=NOH)R^b、C(=NO(C_1-6烷基))R^b和S(O)₂NR^cR^d；R^a为H、Cy¹、-(C_1-6烷基)-Cy¹、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^b为H、Cy¹、-(C_1-6烷基)-Cy¹、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^a’和R^a”独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^b’和R^b”独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^c和R^d独立地选自H、Cy¹、-(C_1-6烷基)-Cy¹、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Cy¹、-(C_1-6烷基)-Cy¹、OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基和卤代硫烷基；或R^c和R^d与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：Cy¹、-(C_1-6烷基)-Cy¹、OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基和卤代硫烷基；R^c’和R^d’独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；或R^c’和R^d’与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；R^c”和R^d”独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；或R^c”和R^d”与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：OH、CN、氨基、卤代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；Rⁱ为H、CN、NO₂，或C_1-6烷基；R^e和R^f独立地选自H和C_1-6烷基；Rⁱ为H、CN，或NO₂；m为0或1；n为0或1；p为0、1、2、3、4、5或6；q为0、1、2、3、4、5或6；r为0或1；和s为0或1；其中当X为N，n为1，且由A¹、A²、U、T、V和-(Y)_n-Z形成的部分具有下式时：则Y不是(CR¹¹R¹²)_pC(O)NR^c(CR¹¹R¹²)_q。