杂环化合物及其用途

摘要

本发明涉及用于治疗以下疾病的取代的双环杂芳基化合物以及含有所述化合物的组合物：一般炎症、关节炎、风湿性疾病、骨关节炎、炎性肠病、炎性眼病、炎症性或不稳定性膀胱病症、牛皮癣、含炎症性成分的皮肤病、慢性炎症性病状，包括但不限于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、舍格伦综合征（Sjoegren’ssyndrome）及自身免疫性溶血性贫血、包括所有形式的过敏症在内的过敏性病状。本发明还使用于治疗P110活性介导、依赖于P110活性或与P110活性相关的癌症的方法成为可能，所述癌症包括但不限于白血病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、脊髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、T-细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、B-细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞淋巴瘤和实体肿瘤，如乳腺癌。

主权项

1. 一种具有如下结构的化合物：、、或，或其任何药学上可接受的盐，其中：X¹为C(R¹⁰)或N； X²为C(R¹²)或N； X³为C或N；X⁴为C或N；X⁵为C或N；X⁶为C或N；其中X³、X⁴、X⁵和X⁶中的至少两个是C；Y为N(R⁸)、O或S；Z为S、O或NR¹¹；n为0、1、2或3；R¹为直接键接、C_1-4烷基连接、OC_1-2烷基连接、C_1-2烷基O连接或O-连接的饱和、部分饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元单环或者8-、9-、10-或11-元双环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个的O或S原子，并且所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a；其中所述环的可用碳原子另外被0、1或2个氧代或硫代基团取代；并且其中所述环另外被0或1个饱和5-或6-元单环取代，所述饱和5-或6-元单环含有1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个的O或S原子，并且所述饱和5-或6-元单环被0、1、2或3个独立地选自卤代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基和氰基的取代基取代；或者R¹为被1或2个选自以下的取代基取代的C_1-4烷基：氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a；R²选自H、卤代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、OR^a、NR^aR^a、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a；R³选自H、卤代、硝基、氰基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4卤代烷基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a；或者R³为不饱和5-、6-或7-元单环，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个的O或S，并且所述环被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、-OC_1-4烷基、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C_1-4烷基；R⁴在各情况下均独立地为卤代、硝基、氰基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4卤代烷基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；R⁵在各情况下均独立地为H、卤代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基，或被1、2或3个选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：卤代、氰基、OH、OC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、OC_1-4烷基、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基；或者两个R⁵基团一起形成被0、1、2或3个选自以下的取代基取代的C_3-6螺烷基：卤代、氰基、OH、OC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、OC_1-4烷基、NH₂、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基；R⁶为H、卤代、NHR⁹或OH；R⁷选自H、卤代、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基OR^a和C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a，并且所述C_1-6烷基另外被0或1个饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环取代，所述环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子，但是含有不超过一个的O或S，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4卤代烷基、NHC_1-4烷基、N(C_1-4烷基)C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基；或者R⁷和R⁸一起形成-C=N-桥，其中所述碳原子被H、卤代、氰基或含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的原子、但是含有不超过一个O或S的饱和、部分饱和或不饱和的5-、6-或7-元单环取代，其中所述环的可用碳原子被0、1或2个氧代或硫代基团取代，其中所述环被0、1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6烷基NR^aR^a、-OC_2-6烷基OR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6烷基NR^aR^a和-NR^aC_2-6烷基OR^a；或者R⁷和R⁹一起形成-N=C-桥，其中所述碳原子被H、卤代、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、氰基、硝基、OR^a、NR^aR^a、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a取代；R⁸为H或C_1-6烷基；R⁹为H、C_1-6烷基或C_1-4卤代烷基；R¹⁰为H、卤代、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或氰基；R¹¹为H或C_1-4烷基；R¹²为H或C_1-4烷基；R^a在各情况下均独立地为H或R^b；以及R^b在各情况下均独立地为苯基、苄基或C_1-6烷基，所述苯基、苄基和C_1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、-OC_1-4烷基、-NH₂、-NHC_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C_1-4烷基。