一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法

摘要

本发明涉及药物领域，具体提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法。本发明方法以阿瑞匹坦为初始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体，最后氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺，具体分为三大步骤：（1）制备中间体S100902；（2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品；（3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制。整个合成方法中原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产。

主权项

1.一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）制备中间体S100902：准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即得中间体S100901；将中间体S100901和16倍体积的干燥甲醇一起进行加热，在45℃下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得中间体S100902；（2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品：以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的 5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20℃下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10℃的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈的混合溶液，所述混合溶液为无水乙醇和无水乙腈按照6倍体积：6倍体积进行混合，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25℃下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品；（3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制：以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈（7倍体积：7倍体积）的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品；S100901                                                               S100902。