一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备方法

摘要

本发明公开了一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯、尿素、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚等为原料，在催化剂10wt％钯碳等的作用下，经过四步反应得到目的产物2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶。本发明操作简便、反应条件温和、环境友好，综合收率为75％以上，较现有35％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

主权项

一种2‑氯‑7‑碘噻吩并[3，2‑D]嘧啶的制备方法，包括如下步骤，1)将3‑氨基‑2‑噻吩甲酸甲酯和尿素在0～190℃下搅拌至反应完成，趁热加入到饱和的氢氧化钠水溶液中，搅拌过夜，过滤，室温下，母液用盐酸调节pH至3～4，再过滤，滤饼经水洗、晾干得到中间体1，3‑二氢噻吩[3，2‑D]嘧啶‑2，4‑二酮；2)将1，3‑二氢噻吩[3，2‑D]嘧啶‑2，4‑二酮加入到三氯氧磷中，加热回流反应过夜，之后蒸出大部分的三氯氧磷，趁热再慢慢加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶；3)将2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶加入到反应溶剂中，再加入碳酸氢钠和10wt％钯碳催化剂，通入氢气，室温下反应过夜，过滤，减压蒸馏掉反应溶剂，加入乙酸乙酯，加热回流，趁热过滤，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到2‑氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶；4)将2‑氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶加入到冰醋酸中，再慢慢加入N‑碘代丁二酰亚胺，80℃～加热回流下搅拌反应1～16h，加入到冰水中，用EA萃取，有机相分别用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水反洗、干燥，柱层析洗脱得到目的产物2‑氯‑7‑碘噻吩并[3，2‑D]嘧啶；其中，步骤1)中3‑氨基‑2‑噻吩甲酸甲酯与尿素的物质的量比为1∶1～5；步骤2)中1，3‑二氢噻吩[3，2‑D]嘧啶‑2，4‑二酮与三氯氧磷的物质的量比为1∶10～20；步骤3)中2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶与碳酸氢钠的物质的量比为1∶0.9～1.1，2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶与10wt％的钯碳的质量比为10∶1；步骤4)中2‑氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶与N‑碘代丁二酰亚胺的物质的量比为1∶1～4。