制备奈必洛尔的方法

摘要

本发明涉及制备奈必洛尔的方法，更特别地，涉及从市售的或可容易得到的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛和乙烯基格氏试剂开始制备d-奈必洛尔及其对映异构体1-奈必洛尔或其酸加成盐的方法。

主权项

1.制备下式的d-NBV或其盐的方法，所述方法包括：a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-甲醛与乙烯基格氏试剂反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，b)使上述的式IIa的化合物与2-溴-4-氟苯酚反应，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IIIa的化合物，c)使上述式IIIa的化合物与下式的有机硼烷化合物反应，其中每个Y独立地选自1，2-二甲基丙基基团、异丙基-异戊二烯基基团、环己基基团、异松蒎基基团和2，3-二甲基-2-丁基基团；或者两个Y与它们所连接的硼原子合起来形成硼杂双环[3.3.1]壬烷-9-基基团或下式的残基：得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式IVa的化合物，其中Y如上述定义的；d)将上述的式IVa的化合物环化，得到非对映异构体混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且，如果期望，将式Va(S，R+R，R)的化合物分离为单独的非对映体Va(S，R)和单独的非对映体Va(R，R)；e)将式Va(S，R+R，R)的非对映异构体混合物水解，或者做为选择，将非对映体Va(S，R)和非对映体Va(R，R)分别水解，得到相应的式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，或者，分别地得到非对映体VIa(S，R)和非对映体VIa(R，R)，f)使式VIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与能够引入好的离去基团L的反应物反应，或者作为选择使非对映体VIa(S，R)和非对映体VIa(R，R)分别地与能够引入好的离去基团L的反应物反应，得到相应的式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，所述好的离去基团L为甲苯磺酰基或甲磺酰基，或者，分别地得到非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)，g)使式VIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物与碱反应，或者作为选择，使非对映体VIIa(S，R)和非对映体VIIa(R，R)分别地与碱反应，得到相应的式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物，或者，分别地得到非对映体VIIIa(S，R)和非对映体VIIIa(R，R)，并且在适合情况中将式VIIIa(S，R+R，R)的非对映异构体混合物分离为单独的非对映体VIIIa(S，R)和单独的非对映体VIIIa(R，R)；h)使式VIIIa(S，R)的化合物或式VIIIa(R，R)的化合物分别地与保护的H2N-P胺反应，其中P为氮保护基，得到式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物，i)使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分别地与式VIIIa(R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反应，得到式Xa(S，R，R，R)的化合物或化合物Xa(R，R，R，S)，式Xa(S，R，R，R)的化合物是与化合物Xa(R，R，R，S)相同的立体异构体，是因为在化合物Xa的结构中存在有包含氮原子的对称轴，即j)将式Xa的化合物脱保护，得到上述式IA的d-NBV；k)并且如果期望，使式IA的化合物成盐。