二氢四氮杂苯并薁之芳基环己基醚

摘要

本发明系关于二氢-四氮杂苯并薁衍生物之芳基环己基醚，亦即，式I之5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物之芳基环己基醚，;I;其中R1、R2及R3系如本文所述。;本发明之化合物充当V1a受体调节剂，且详言之充当V1a受体拮抗剂。本发明亦系关于该等化合物之制造、包含该等化合物之医药组合物及该等化合物作为药物之用途。本发明之活性化合物适用作以下病状之周边作用型及中枢作用型治疗剂：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心脏衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病症候群、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症、精神分裂症及攻击行为。

主权项

一种通式I化合物，@sIMGTIF!d10001.TIF@eIMG!其中R1为 未经取代或经一或多个独立地选自A之取代基取代的芳基或杂芳基，R2为 H，C1-12烷基，其未经取代或经一或多个OH、卤基、氰基或C1-12烷氧基取代，-(CH2)q-Ra，其中Ra为苯基或5或6员杂芳基，各未经取代或经一或多个独立地选自A之取代基取代，-(CH2)rNRiRii，-C(O)-C1-12烷基，其中C1-12烷基未经取代或经一或多个OH、卤基、氰基或C1-12烷氧基取代，-C(O)(CH2)qNRiRii，-C(O)O-C1-12烷基，其中烷基未经取代或经一或多个OH、卤基、氰基或C1-12烷氧基取代，-S(O)2-C1-12烷基，-S(O)2NRiRii，Ri及Rii各独立地为H、C1-12烷基或与其所结合之氮一起形成含有1或2个选自N、O或S之杂原子的3至7员杂环烷基，该杂环烷基未经取代或经一或多个独立地选自B之取代基取代，q为 1、2、3或4，r为 2、3或4，A为 卤基、氰基、OH、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基或C1-7烷氧基、卤基-C1-7烷氧基或羟基-C1-7烷基，B为 侧氧基(oxo)、卤基、OH、C1-7烷基或C1-7烷氧基，R3为 Cl或F，或其医药学上可接受之盐。如请求项1之式I化合物，其中R1为 单价环状芳族烃部分，其由单环或双环芳环、含有1至4个选自N、O或S之环杂原子且其余环原子为C之单价5或6员芳族单环或9或10员芳族双环组成，该等环各未经取代或经一或多个独立地选自A之取代基取代；且A为 卤基、氰基、OH、C1-7烷基、卤基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤基-C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷基。如请求项1或2中任一项之式I化合物，其中R1为由单芳环组成之单价环状芳族烃部分。如请求项1或2中任一项之式I化合物，其中R1为萘基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。如请求项1或2中任一项之式I化合物，其中R1为苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-第三丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3,5-二氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。如请求项1或2中任一项之式I化合物，其中R1为苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-第三丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3,5-二氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。如请求项1或2中任一项之式I化合物，其中R1为苯基或吡啶基。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R2为 H，C1-12烷基，其未经取代或经一或多个OH或F取代，-(CH2)q-Ra，其中Ra为苯基或5或6员杂芳基，且q为1、2、3或4，-C(O)-C1-12烷基，-C(O)(CH2)qNRiRii，其中Ri及Rii各独立地为H或C1-12烷基，且q为1、2、3或4，-C(O)O-C1-12烷基，-S(O)2-C1-12烷基，或-S(O)2NRiRii，其中Ri及Rii各独立地为H或C1-12烷基。如请求项8之化合物，其中R2为-(CH2)q-Ra或-C(O)(CH2)qNRiRii，其中q为1。如请求项8之化合物，其中R2为-C(O)(CH2)qNRiRii或-S(O)2-C1-12烷基，其中Ri及Rii各独立地为C1-12烷基。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R2为 H，C1-12烷基，其未经取代或经一或多个OH取代，-(CH2)q-Ra，其中Ra为苯基或5或6员杂芳基，且q为1、2、3或4，-C(O)-C1-12烷基，-C(O)(CH2)qNRiRii，其中Ri及Rii各独立地为H或C1-12烷基，且q为1、2、3或4，-C(O)O-C1-12烷基，-S(O)2-C1-12烷基，或-S(O)2NRiRii，其中Ri及Rii各独立地为H或C1-12烷基。如请求项11之化合物，其中R2为-(CH2)q-Ra或-C(O)(CH2)qNRiRii，其中q为1。如请求项11之化合物，其中R2为-C(O)(CH2)qNRiRii或-S(O)2-C1-12烷基，其中Ri及Rii各独立地为C1-12烷基。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R2为C1-12烷基。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R2为2-羟基-乙基、2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、-C(O)CH2N(Me)2、-C(O)甲基、-CH2-吡啶-2-基、-COO-第三丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)2甲基或-S(O)2N(甲基)2。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R2为2-羟基-乙基、-C(O)CH2N(Me)2、-C(O)甲基、-CH2-吡啶-2-基、-COO-第三丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)2甲基或-S(O)2N(甲基)2。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R2为甲基。如请求项1或2中任一项之化合物，其中R3为Cl。