用于治疗神经退化性疾病的吲哚酰胺衍生物及其相关化合物

摘要

本发明提供新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更特别地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及所述新型化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。

主权项

1.一种式(AA1)的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其溶剂合物、水合物、盐或前药，其中：-每条虚线各自代表任选的双键，其中选自这5条虚线中的最多2条虚线为双键；-E¹独立地选自CR¹和N；-E²独立地选自NR²和O；-E³独立地选自CR³和N；-Q独立地选自NR^b-C(O)和C(O)NH；-R^a为氢或可与R^b合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；-R^b为氢或可与R^a合在一起以形成含有1个N原子的取代或未取代的不饱和4、5、6、7或8元环；-每个R¹、R³、R⁴和R⁶独立地选自氢、卤素、-OH、-OR¹⁰、-SH、-SR¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-SO₂NR¹²R¹³、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R¹⁰、-NHS(O)₂R¹⁰、-NHC(O)NR¹²R¹³、-NR¹⁰C(O)R¹⁰、-NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、-NR¹⁰C(O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹³、氰基、-COOH、-COOR¹⁰、-C(O)NR¹²R¹³、-C(O)R¹¹、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；-R²选自氢、烷基、烯基和炔基；-R⁵选自卤素、-OH、-OR¹⁰、-SH、-SR¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-SO₂NR¹²R¹³、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R¹⁰、-NHS(O)₂R¹⁰、-NHC(O)NR¹²R¹³、-NR¹⁰C(O)R¹⁰、-NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、-NR¹⁰C(O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹³、氰基、-COOH、-COOR¹⁰、-C(O)NR¹²R¹³、-C(O)R¹¹、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基、杂环-亚炔基；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被Z取代；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；-n选自0、1或2；-B代表选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环的环状结构；-m选自0、1、2、3、4和5；-R⁸独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR¹⁰、-SH、-SR¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-SO₂NR¹²R¹³、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R¹⁰、-NHS(O)₂R¹⁰、-NHC(O)NR¹²R¹³、-NR¹⁰C(O)R¹⁰、-NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、-NR¹⁰C(O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹³、氰基、-COOH、-COOR¹⁰、-C(O)NR¹²R¹³、-C(O)R¹¹；＊其中所述烷基、烯基和炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；＊且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；＊且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；-每个Z独立地选自卤素、-OH、-OR¹⁰、-SH、-SR¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-SO₂NR¹²R¹³、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R¹⁰、-NHS(O)₂R¹⁰、-NHC(O)NR¹²R¹³、-NR¹⁰C(O)R¹⁰、-NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、-NR¹⁰C(O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹³、氰基、-COOH、-COOR¹⁰、-C(O)NR¹²R¹³、-C(O)R¹¹；-每个Z¹独立地选自氢、烷基和Z；-每个R¹⁰独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；-每个R¹⁰¹独立地选自氢和R¹⁰；-每个R¹¹独立地选自羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；-每个R¹²和R¹³独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；＊且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；＊且其中R¹²和R¹³可合在一起以形成未取代或取代的(5-、6-或7-元)杂环，-其中L独立地选自-O-、-NH-、-NR¹⁰-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚烯基、C_1-6亚炔基；＊其中每个所述C_1-6亚烷基、C_1-6亚烯基或C_1-6亚炔基任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由S和N组成的杂原子，且其中每个所述C_1-6亚烷基、C_1-6亚烯基或C_1-6亚炔基可未被取代或被取代；＊且其中所述C_1-6亚烷基、C_1-6亚烯基或C_1-6亚炔基的碳原子或杂原子可被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)₂；-且每个X、Y、T、W和V独立地选自-CZ¹H-、-CZ¹-、-C-、-N-、NR¹⁰¹、-O-、-S-或-CO-；且与所述虚线一起形成具有以下结构式之一的环中的一个：(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)或(XXIVa)，或其中L为单键；且X、Y、T、W和V与所述虚线一起形成式(IIIa)的环，其中所述式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)、(XIVa)、(XVa)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XIXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIIa)、(XXIVa)的左侧连接到Q且其右侧连接到L。