２－炔基－及２－烯基－吡唑并－〔４，３－ｅ〕－１，２，４－三唑并〔１，５－ｃ〕－嘧啶腺苷Ａ２ａ受体拮抗剂

摘要

本发明系揭示具有结构式I之化合物;I;或其在药学上可接受之盐，其中R为;或;R1、R2、R3、R4和R5为H、烷基或烷氧烷基；R6为氢、烷基、羟烷基或-CH2F；R7、R8和R9为H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、卤素或-CF3；且Z为可视需要经取代之芳基、杂芳基或杂芳基-烷基。;亦揭示式I化合物，单独或与其他治疗帕金森氏症之制剂并用，在治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森氏症上的用途，以及包括其之医药组合物。

主权项

一种用于治疗帕金森氏症之医药组合物，其包含在医药上可接受载剂中之治疗有效量之组合，该组合包含下式化合物：@sIMGTIF!d10001.TIF@eIMG!其中R为@sIMGTIF!d10002.TIF@eIMG!R1、R2、R3、R4和R5分别选自H、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基所组成之群；R6为氢、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基或-CH2F；R7、R8和R9分别选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤素和-CF3所组成之群；Z为R10-芳基、R10-杂芳基或@sIMGCHAR!d10102.TIF@eIMG!，其中芳基为苯基，且杂芳基为：(i)吡啶基；(ii)咪唑并吡啶基；(iii)苯并恶唑酮基；(iv)苯并恶噻呃酮基；(v)苯并噻唑基；(vi)苯并二氧呯基；(vii)苯并恶唑基；(viii)苯并异恶唑基；(ix)二氢茚基；(x)二氢茚酮基；(xi)二氢苯并呋喃基；(xii)二氢苯并二氧呯基；(xiii)二氢苯并二恶@sIMGCHAR!d10103.TIF@eIMG!基；(xiv)苯并二恶茂基；或(xv)@sIMGCHAR!d10104.TIF@eIMG!基；R10为1至5个取代基，分别选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、C1-C6烷氧基、羟C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、(二-C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、(羟基)-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、R15-C3-C6环烷基、R15-C3-C6环烷基C1-C6烷基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基-O-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、卤素、-CN、氰C1-C6烷基、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)R13、-O-C1-C3伸烷基-C(O)OR13、-C(O)O-C1-C6烷基、-N(R11)(R12)、N(R11)(R12)-C1-C6烷基、N(R11)(R12)-C1-C6烷氧基、-C(O)N(R13)(R16)、R11-杂芳基、R15-杂环烷基、R15-杂环烷基-C1-C6烷基、R15-杂环烷基-C1-C6烷氧基、R15-杂环烷基-氧基、CF3-C1-C3伸烷基-O-C1-C6烷基、CF3-羟C1-C6烷基、(CF3)(羟基)C1-C6烷氧基、氰基-C1-C6烷氧基、-C1-C3伸烷基-C(O)-O-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、(C3-C6环烷基)羟C1-C6烷基、(羟C1-C6烷基)C1-C6烷氧基、(二羟基)C1-C6烷基、(二羟基)C1-C6烷氧基、-C(=NOR17)-C1-C6烷基和-C(=NOR17)-CF3所组成之群，杂芳基意指具有5至10个原子之单环、二环或苯并融合的杂芳香族基团，包括2至9个碳原子和1至4个分别选自N、O和S所组成之群的杂原子，其限制条件为该环不包括相邻的氧及/或硫原子；杂环烷基意指4至7个原子之饱和环，其中1或2个环成员系选自O、S和NR13所组成之群，而剩下的原子为碳；或在相邻碳环原子上的两个R10基团一起形成-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH2-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)3-O-、-(CH2)3-，其中该环由两个R10取代基形成，且与其附接之环碳原子被R16取代；或在相邻碳环原子上的两个R10基团一起形成-N(R11)-C(O)-O-、-N(R11)-C(O)-S-、-(CH2)2CH(OR18)-、-CH2CH(OR18)CH2-、-(CH2)3CH(OR18)-、-(CH2)2CH(OR18)CH2-、-(CH2)2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-(CH2)3C(O)-、-(CH2)2C(O)CH2-、-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中该环由两个R10取代基形成，且与其附接之环碳原子可视需要在碳原子上被羟C1-C6烷基或C1-C6烷氧烷基取代；每个R11分别选自H和C1-C6烷基所组成之群；每个R12分别选自H、C1-C6烷基、羟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羟C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-C(O)-、-SO2C1-C6烷基、-C1-C3伸烷基-C(O)C1-C6烷基和-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C6烷基所组成之群；R13为H、C1-C6烷基或-CF3；R14为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；R15为1至3个取代基，分别选自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和羟C1-C6烷基所组成之群；或两个R15取代基与附接于其上的碳一起形成-C(=O)-基团；R16为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OH或羟C1-C6烷基；R17为H或C1-C6烷基；且R18为H或C1-C6烷基，或其医药上可接受之盐，及1至3种治疗帕金森氏症有效之其他药剂，系选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂及COMT抑制剂组成之群。一种如请求项1中所界定之式I化合物之用途，其系用于与1至3种治疗帕金森氏症有效之其他药剂并用以制备用于治疗帕金森氏症之药剂，系选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂及COMT抑制剂组成之群。