作为WTN通路抑制剂的氮杂茂类衍生物

摘要

本发明涉及式I的新化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物制剂及其在治疗中的用途。发现所述化合物特别用于在因Wnt通路信号转导的过活化引起的病情或疾病的治疗和/或预防。例如，所述化合物可以用于预防和/或减缓肿瘤细胞的增殖，例如诸如结肠癌细胞之类的癌细胞的增殖。

主权项

1.一种化合物，所述化合物的立体异构体、可药用的盐或前药，所述化合物具有通式I的结构：(其中虚线表示有键或者没有键；X¹和X²独立地选自N、NR_e、O、S、CR_f和CR_gR_h；其中R_e，R_f，R_g和R_h基团各自独立地选自氢和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个(例如1，2或3个)选自卤素、CN、NO₂和OR″(其中R″为氢或C_1-4烷基)的取代基取代；Z¹代表不饱和的、五元到十元的单杂环或双杂环，所述环可任选地与含有一个或多个独立地选自C、N、O和S的原子的五元或六元环稠合；Z²代表(a)C_1-6烷基，(b)C_2-6烯基，(c)C_2-6炔基，(d)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)R_a基团取代；其中各R_a可相同或不同，且可选自卤素(即F、Cl、Br、I)、C_1-6烷基(优选为C_1-3烷基)、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基(例如CF₃)、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-NR₂、-NR-C(O)R、-NR-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)OR或-S(O)₂NR₂基团(其中每个R独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基)；或者(e)含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，优选含有至少一个选自氮和氧的杂原子的五元或六元饱和杂环；R¹代表(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)-OC_1-6烷基，(d)羟基，(e)-NR′₂(其中每个R′独立地为氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基基团)，(f)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)R_b基团取代；其中各R_b可相同或不同，且可选自卤素(即F、Cl、Br、I)、C_1-6烷基(优选为C_1-3烷基)、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基(例如CF₃)、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-C(O)NR₂、-NR₂、-NR-C(O)R、-NR-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)OR或-S(O)₂NR₂基团(其中每个R独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基)，其中所述C_1-6烷基任选地被一个或多个-O-、-S-或-NR-基团(优选为一个或两个-O-原子)打断；或者其中两个R_b基团位于相邻的环原子上，与二者间的环原子一起构成五元或六元碳环或杂环；或者(g)-CONR″″₂(其中每个R″″独立地为H或C_1-6烷基，例如C_1-3烷基)；R²代表(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)-OC_1-6烷基，(d)C_2-6烯基，(e)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3or 4)R_c基团取代；其中每个R_c可相同或不同，且可选自卤素(即F、Cl、Br、I)、C_1-6烷基(优选为C_1-3烷基)、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基(例如CF₃)、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-NR₂、-NR-C(O)R、-NR-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)₂R或-S(O)OR基团(其中每个R独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基)；或者(f)含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，优选为至少一个选自氮和氧的杂原子的五元或六元饱和杂环，或者(g)C_3-6环烯基团，优选为C₅-或C₆-环烯基团；L¹代表C_1-6烯基，所述C_1-6烯基任选地被一个或多个(例如1或2个)R_d基团取代，其中一个或多个(优选为一到三个)亚甲基基团的每一个可另外被Y¹基团代替；其中每个Y¹独立地选自-O-、-S-、-NH-、-NR″′-、-NR″′-C(O)-、-C(O)-NR″′-、-C(O)-、-S(O₂)-，-S(O)-，-CR″′＝N-，-CH＝CH-、-C≡C-、C_3-6环烯基团和三元到七元饱和杂环(其中每个R″′独立地为氢或C_1-6烷基)；其中每个R_d可相同或不同，且可选自C_1-6烷基(优选为C_1-3烷基)、羟基、C_1-6烷氧基(例如C_1-3烷氧基)和卤素(即F，Cl，Br和I，优选为F)；L²和L³各自独立地代表键，或者取代或未取代的C_1-6烯基基团；M为0或1；和N为0或1)。