含异噁唑啉环的胱天蛋白酶抑制物

摘要

本发明涉及作为针对多种胱天蛋白酶的抑制物的异噁唑啉衍生物、制备它的方法、以及包含它且用于预防炎症和凋亡的治疗性组合物。

主权项

1.符合如下通式(1)的化合物、或其盐或立体异构体：其中I)R代表H、简单烷基链即-SAC、简单环烷基链即-SCAC、芳香基或杂环芳香基即-Ar、或用芳香基或杂环芳香基取代的简单烷基链即-SAC-Ar，II)R¹代表-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar、或所有天然氨基酸的侧链残基；且当R¹所附着的碳由于R¹基团而变成立构中心时，符合通式(1)的化合物以特定非对映形或其混合物存在；或者，当R¹是含羧基部分的氨基酸的侧链残基时，符合通式(1)的化合物具有酯形式即其中R³是-SAC的-CO₂R³或磺酰胺形式即其中R⁴是-SAC的-CONHSO₂R⁴的保护基团，或以制药学可接受盐的形式存在；或者当R¹是含碱部分的氨基酸的侧链残基时，符合通式(1)的化合物也以制药学可接受盐的形式存在，III)R²代表-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar、或天然氨基酸的侧链残基；且当R²所附着的碳由于R²基团而变成立构中心时，符合通式(1)的化合物以特定非对映形或其混合物存在；当R²是含羧基部分的氨基酸的侧链残基时，符合通式(1)的化合物具有酯形式即其中R⁵是-SAC的-CO₂R⁵或磺酰胺形式即其中R⁶是-SAC的-CONHSO₂R⁶的保护基团，或以制药学可接受盐的形式存在；或者，当R²是含碱部分的氨基酸的侧链残基时，符合通式(1)的化合物也以制药学可接受盐的形式存在，或者R²进一步代表H；-(CH₂)_mOR⁷，其中R⁷是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar，且n＝1或2；或-(CH₂)_mOC(＝O)R⁸，其中R⁸是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar，且n＝1或2，IV)A代表-(CH₂)_n-，其中n＝0，V)B代表-Ar，或者VI)R和R¹与它们所附着的碳原子一起形成环，其中-R-R¹-是-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-、或-(CH₂)_n-NR¹⁰-(CH₂)_m-，其中n+m＜9且R¹⁰是-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar、-C(＝O)-SAC、-C(＝O)-SCAC、-C(＝O)-Ar、或-C(＝O)-SAC-Ar，VII)X代表-C(＝O)CH₂OR¹¹，其中R¹¹是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar；-C(＝O)CH₂OC(＝O)R¹²，其中R¹²是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar；-CH＝CH-CO₂R¹³，其中R¹³是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar；-CHCH-SO₂R¹⁴，其中R¹⁴是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar；-C(＝O)CH＝CH₂；或-COCH₂-W，其中W是-N₂、-F、-Cl、-Br、-I、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁷，其中R¹⁵和R¹⁶各自是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar，或者一起形成3至6元饱和或不饱和环状基团，R17是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar，或W是下列通式：其中Y是H、-OH、-OR¹⁸、-C(＝O)R¹⁹、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NC、-N₃、-CO₂H、-CF₃、-CO₂R²⁰、-C(＝O)NHR²¹、或-C(＝O)NR²²R²³，其中R¹⁸＝-SAC或-SCAC，R¹⁹＝-H、-SAC、或-SCAC，R²⁰＝-SAC或-SCAC，R²¹＝-SAC或-SCAC，R²²和R²³各自是-SAC、-SCAC、-Ar、或-SAC-Ar，R²⁴是H、-SAC、-SAC-Ar、或-Ar，VIII)SAC指线性或支化异构体形式的具有1-8个碳原子的烃，SCAC指具有3-10个碳原子的环状基团，IX)所述芳香基指联苯基，或指5至15元单个或稠合的不饱和环，并且所述环未取代或用一个或多个选自卤素和烷基的基团取代，X)所述杂环芳香基指含有1-5个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香基，其未取代或用一个或多个选自酰基、卤素、烷基、环烷基和苯基的基团取代，其中，在吡啶基的情况中，可以向氮原子添加烷基而将吡啶基转变成在氮原子处具有(+)电荷的吡啶基团。