方法和中间体

摘要

本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物和方法。所述蛋白酶抑制剂用于治疗HCV感染。

主权项

1.制备式4化合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷；ii)在螯合剂的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的2位-阴离子；iii)用二氧化碳处理步骤ii)的阴离子，得到N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的顺式-/反式-混合物；iv)用强碱处理步骤iii)的混合物，得到基本纯的反式-N-烷氧羰基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸；v)与旋光性胺形成盐；vi)使盐结晶；vii)使步骤vi)提供的酸酯化；viii)脱除N-烷氧羰基，得到(1S，3aR，6aS)-叔丁基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯；ix)在偶合剂的存在下，使步骤viii)的双环氨基酯与式26的被保护氨基酸反应，其中Z是胺保护基团，得到式27的酰胺-酯，其中R₁是叔丁基；x)脱除步骤ix)的酰胺-酯的保护基团Z，得到式28的氨基化合物；xi)在偶合剂的存在下，使式28的氨基化合物与式29的被保护氨基酸反应得到式30的三肽；xii)脱除式30三肽的保护基团Z，得到式31的游离氨基-三肽；xiii)在偶合剂的存在下使式31的氨基-三肽与吡嗪-2-羧酸反应，得到式33的酰胺-三肽酯；xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸；xv)在偶合剂的存在下，使式34的酰胺-三肽酸与式18的氨基羟基-酰胺反应得到式35的羟基-四肽；和xvi)使式35的羟基氧化，得到式4化合物