4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物

摘要

本发明提供具有安全和有效的腺苷A2a受体激动剂活性的下式4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3在本文中定义；还提供包含该化合物作为活性成分的腺苷A2a受体激动剂、降眼内压剂或治疗青光眼等的药物。

主权项

1.一种式(1)的4-氨基-5-氰基嘧啶衍生物：或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢原子、(C₁-C₆烷基)羰基、(C₂-C₆链烯基)羰基、苯基羰基或(C₁-C₆烷氧基)羰基；R²是C₁-C₆亚烷基；R³是(1)氢原子和(2)C₁-C₆烷基中的任何一项或以下基团(3)-(12)中的任何一项：其中R⁴是C₁-C₆亚烷基，R⁵是氢原子或C₁-C₆烷基，R⁶是C₂-C₆亚烯基，R⁷是C₂-C₆亚炔基，且R⁸是C₁-C₆烷基；Z¹、Z²和Z³选自各自如下定义的(a1)-(a38)、(b1)-(b8)和(c1)-(c22)：Z¹：(a1)C₁-C₆烷基，(a2)苯基-(C₁-C₆)烷基，(a3)氨基苯基-(C₁-C₆)烷基，(a4)苯基-(C₂-C₆)链烯基，(a5)杂芳基-(C₁-C₆烷基)，其中杂芳基选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，(a6)呋喃-(C₂-C₆链烯基)，(a7)三唑基苯甲基，(a8)羟基-(C₁-C₆烷基)，(a10)氨基-(C₁-C₆烷基)，(a11)氨基羰基-(C₁-C₆烷基)，(a12)(C₁-C₆烷基)羰基，(a13)(C₁-C₆烷氧基)-(C₁-C₆烷基)羰基，(a14)氨基-(C₁-C₆烷基)羰基，(a15)苯基羰基，(a16)苯基-(C₁-C₆烷基)羰基，(a17)苯基-(C₂-C₆链烯基)羰基，(a18)苯氧基-(C₁-C₆烷基)羰基，(a19)杂芳基羰基，其中杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基，(a20)杂芳基-(C₁-C₆烷基)羰基，其中杂芳基选自噻吩基、吡啶基、和吲哚基，(a21)杂芳基-(C₂-C₆链烯基)羰基，其中杂芳基选自吡啶基和咪唑基，(a23)杂芳基硫基-(C₁-C₆烷基)羰基，其中杂芳基是吡啶基，(a24)杂芳基苯基羰基，其中杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，(a25)苯硫基-(C₁-C₆烷基)羰基，(a26)苯基羰基-(C₁-C₆烷基)羰基，(a28)(C₁-C₆烷氧基)羰基，(a29)(C₁-C₆烷基)磺酰基，(a30)苯基磺酰基，(a31)杂芳基磺酰基，其中杂芳基是咪唑基，(a32)氢原子，(a33)具有饱和杂环的C₁-C₆烷基，其中杂环选自吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，(a34)具有哌啶的羰基-(C₁-C₆烷基)，(a35)具有饱和杂环的苯基-(C₁-C₆烷基)，其中杂环是哌啶基和哌嗪基，(a36)具有饱和杂环的羰基，其中杂环选自吡咯烷基、哌啶基、和二氢吲哚基，(a37)具有饱和杂环的(C₁-C₆烷基)羰基，其中杂环选自哌啶基和哌嗪基，或(a38)具有饱和杂环的苯基羰基，其中杂环选自吡咯烷基、吗啉基和硫代吗啉代；作为基团的一部分包括在上述(a3)、(a10)、(a11)和(a14)中的氨基部分可任选被1或2个选自C₁-C₆烷基、甲酰基和C₁-C₆烷基羰基的取代基取代；作为基团的一部分包括在上述(a2)、(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a30)和(a35)中的苯基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代-(C₁-C₆烷氧基)、苯基、苯氧基、亚甲二氧基、二卤代亚甲二氧基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、(C₁-C₆烷基)羰基氧基、硝基、(C₁-C₆烷基)氨基、(C₁-C₆烷基)羰基氨基和氨基磺酰基；作为基团的一部分包括在上述(a5)、(a19)-(a24)和(a31)中的杂芳基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₆烷基、羟基-(C₁-C₆烷基)、卤代-(C₁-C₆烷基)、苯基、(C₁-C₆烷基)硫基、氨基羰基和羧基；且作为基团的一部分包括在上述(a33)-(a38)中的饱和杂环部分任选在环系统的氮原子上被C₁-C₆烷基或(C₁-C₆烷基)羰基取代，或任选在环系统的碳原子上具有1或2个氧代基；Z²：(b1)氢原子，(b2)(C₁-C₆烷氧基)羰基，(b3)氨基-(C₁-C₆烷基)羰基，(b4)(C₂-C₆链烯基)羰基，(b5)具有饱和杂环的(C₁-C₆烷基)羰基，其中杂环是吡咯烷，(b6)具有饱和杂环的哌啶子基-(C₁-C₆烷基)羰基，所述杂环为哌啶，(b7)具有饱和杂环的羰基，其中杂环是哌嗪，或(b8)(C₁-C₆烷基)磺酰基；作为基团的一部分包括在上述(b3)中的氨基可任选被1或2个(C₁-C₆烷基)取代；且作为基团的一部分包括在上述(b5)-(b7)中的饱和杂环部分任选在环系统的氮原子上被(C₁-C₆烷基)取代；Z³：(c1)羟基，(c2)C₁-C₆烷氧基，(c3)氨基，(c4)氨基-(C₁-C₆烷基)氨基，(c5)哌嗪子基，(c6)氨基-(C₁-C₆烷基)哌嗪子基，(c7)氨基羰基-(C₁-C₆烷基)哌嗪子基，(c8)1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c9)氨基-(C₁-C₆烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，(c10)哌啶子基，(c11)氨基哌啶子基，(c12)氨基-(C₁-C₆烷基)氨基哌啶子基，(c13)氨基-(C₁-C₆烷基)哌啶子基，(c14)吡咯烷-1-基，(c15)具有饱和杂环的氨基，其中杂环选自哌啶和哌嗪，(c16)具有饱和杂环的(C₁-C₆烷基)氨基，其中杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，(c17)具有饱和杂环的哌嗪子基，其中杂环是哌啶，(c18)具有饱和杂环的(C₁-C₆烷基)哌嗪子基，其中杂环选自吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢呋喃和1，3-二氧戊环，(c19)具有饱和杂环的羰基-(C₁-C₆烷基)哌嗪子基，其中杂环是吡咯烷，(c20)具有饱和杂环的(C₁-C₆烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，其中杂环是吗啉，(c21)具有饱和杂环的哌啶子基，其中杂环选自哌啶、1，4-二氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉，或(c22)具有饱和杂环的(C₁-C₆烷基)吗啉代基团，其中杂环选自哌啶、1，4-二氮杂环庚烷和哌嗪；上述(c3)的氨基以及作为基团的一部分包括在上述(c4)、(c6)、(c7)、(c9)、(c11)、(c12)、(c13)、(c15)和(c16)中的氨基部分可任选被1或2个选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、羟基-(C₁-C₆烷基)、苯基、苯基-(C₁-C₆烷基)、其中杂芳基选自吡啶基和咪唑基的杂芳基(C₁-C₆烷基)和(C₁-C₆烷氧基)羰基；作为基团的一部分包括在上述(c11)中的氨基部分可任选被苯基-(C₁-C₆烷基)羰基取代；上述(c5)的哌嗪子基和上述(c8)的1，4-二氮杂庚烷-1-基在环系统的4-位上可被选自以下的任一取代基取代：C₁-C₆烷基、羟基-(C₁-C₆烷基)、(C₁-C₆烷氧基)-(C₁-C₆烷基)、苯基、(C₁-C₆烷基)苯基、羟基苯基、氰基苯基、卤代苯基、苯基-(C₁-C₆烷基)、(C₁-C₆烷氧基)苯基-(C₁-C₆烷基)、卤代苯氧基-(C₁-C₆烷基)、选自吡啶基和哌嗪基的杂芳基、(C₁-C₆烷基)吡啶基、卤代-(C₁-C₆烷基)吡啶基、氰基吡啶基、杂芳基-(C₁-C₆烷基)，其中杂芳基选自吡啶基、咪唑基和呋喃基、(C₁-C₆烷氧基)羰基和(C₁-C₆烷基)羰基；而且作为基团的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的饱和杂环部分可以在环系统的氮原子上任选被选自以下的任一取代基取代：C₁-C₆烷基、苯基、氰基苯基、(C₁-C₆烷基)羰基、卤代-(C₁-C₆烷基)苯基和苯基-(C₁-C₆烷基)；而且上述(c5)的哌嗪子基、上述(c10)的哌啶子基以及作为基团的一部分包括在上述(c15)-(c22)中的饱和杂环部分，在环系统的碳原子上可被选自以下的任一取代基取代：羟基、氧代基、C₁-C₆烷基、羟基-(C₁-C₆烷基)、苯基、苯基-(C₁-C₆烷基)、氨基羰基和(C₁-C₆烷基)氨基。