一种左旋肉碱的制备方法

摘要

本发明涉及一种应用不对称催化氢化还原制备左旋肉碱的方法，本发明以4-卤乙酰乙酸烷基酯为原料，采用[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II))]为催化剂，经胺化、水解反应得到的左旋肉碱产品，胺化反应无需溶剂，不需剧毒的氰化物，得到化学纯度97％以上，比旋度[α]20D为-29～-32的左旋肉碱产品。此反应不仅反应速度快，催化体系稳定，反应过程所需压力低，操作方便，转化率高，而且胺化反应无需溶剂，从而降低成本和减少环境污染，便于规模化生产。

主权项

一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：用钌的双膦络合物为催化剂对原料4‑卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应制得左旋肉碱中间体(R)‑(‑)‑4‑卤‑3羟基丁酸烷基酯，然后在无溶剂条件下与三甲胺发生胺化反应，再进行水解生成左旋肉碱，具体的制备方法包括如下步骤：1)、钌的双膦络合物催化剂的制备：将手性配体S‑BINAP和钌化合物[Ru(p‑cymene)Cl2]2在N2气氛下加入到混合有机溶剂中，升温至50‑60℃，搅拌反应10‑20h，减压除溶剂后，制得氯代[(S)‑(‑)‑2，2′‑双(二苯基膦)‑1，1′‑联萘](p‑伞花素)氯化钌(II)催化剂；2)、不对称催化还原反应：在H2气氛下将制得的催化剂溶解于低级烷基酯类溶剂中，在密闭的高压容器中与4‑卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化还原反应，得到左旋肉碱中间体(R)‑(‑)‑4‑卤‑3羟基丁酸烷基酯粗品，反应完毕后将产物经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度中间体(R)‑(‑)‑4‑卤‑3羟基丁酸烷基酯；3)、胺化反应：得到高纯度的中间体(R)‑(‑)‑4‑卤‑3羟基丁酸烷基酯与三甲胺混合，搅拌，并在温度为0‑80℃下反应5‑24小时，反应完毕后减压蒸馏除去未反应的三甲胺；4)水解反应：将胺化后的产物加入盐酸，在100℃下搅拌反应5‑10h，冷至室温，加入CH2Cl2，分离，旋干，得到左旋肉碱粗品。5)、精制：粗品经阴离子交换树脂吸附和氨解附，后用乙醇/丙酮重结晶，得到无色针状左旋肉碱晶体，于60‑80℃温度下真空干燥1‑2小时即得左旋肉碱产品。