一种生产阿德福韦的方法

摘要

本发明提供了一种工业化生产阿德福韦的方法。本发明是以2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合，再经水解的合成路线制备阿德福韦产品。工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度高，可工业化生产。本发明方法提供的阿德福韦可作为生产阿德福韦酯原料药使用。

主权项

一种工业化生产阿德福韦的方法，包括以下步骤：a.将1000～3000mol多聚甲醛悬浮于1000～3000mol 2‑氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1‑氯‑2氯甲氧基乙烷无色液体；b.将500～2000mol 1‑氯‑2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至85℃～95℃，滴加亚磷酸三异丙酯550～2200mol，2.5‑3小时滴毕，升温至125℃～130℃，待1‑氯‑2‑氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160‑175℃/2.65kPa的馏分，得中间体2‑氯乙氧基甲基膦酸异丙酯；c.将500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol碱性催化剂加入600～1500L沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂中，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol 2‑氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9‑(2‑二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体；d.将50～100kg的9‑(2‑二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5‑20Kg催化剂加入200～350Kg极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60～130Kg三甲基氯硅烷，滴完后，升温至回流温度，反应5～7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物；e.将d步骤得到的产物进行分离纯化，得到阿德福韦精品；其中，步骤c所述的沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂是DMF、DMAC、NMP、DMSO或HMPA；碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组成，其摩尔比为1∶0.005～0.02；步骤d所述的催化剂是碘化物，所述的极性非质子有机溶剂是DMF、THF或乙腈；步骤e的纯化方法如下：将d步骤的产物用2N的碱溶液调PH值至7.5～10，至产物完全溶解，加入乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用1N的酸调PH值至2～6，析出白色结晶的粗品，粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品；所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物；所述的碘化物是碘化钾或碘化钠。