具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的取代的甘氨酰胺

摘要

本发明涉及具有价值特性的通式(I)新颖被取代的甘氨酰胺，其中D、M、R³、R⁴及R⁵如本说明书所定义；其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。

主权项

1.通式(I)的化合物其中D表示式(II)的双环系统，其中K¹及K⁴各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且R^7a/R^7b/R^7c各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-环亚烷基亚氨基或C_1-5-烷基羰基氨基，可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基-基团，可被1-2个选自下列基团的取代基取代的苯基或5-或6-元杂芳基：硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C_1-5-烷基或氟、氯或溴原子，其中，除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或两个基团R^7b/R^7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]嗪烷-2-酮环，其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或若亚甲基不与杂原子连接，则其可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，K²及K³各自彼此独立地表示-CH₂或-C(O)-基团，且X表示NR¹基团，其中R¹表示氢原子或C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基，其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基另外可被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或条件是该亚甲基或甲基不直接与氮原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换，且其中A¹表示CR¹⁰，A²表示CR¹¹，A³表示CR¹²，其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示氢、氟、氯、溴原子，或C_1-5-烷基、CF₃、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO-，或D表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四种基团之一其中基团A¹、A²、A³、K¹、K²、K³、K⁴如前文中定义，且(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，且R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且R⁴表示直链或支链C_3-6-烯基或C_3-6-炔基，直链或支链C_1-6-烷基，其中该直链或支链C_1-6-烷基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，且其中任选地1至2个氢原子可彼此独立地被下列基团置换：C_3-7-环烷基、羟基、C_1-5-烷氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基、C_1-5-烷硫基、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷基-氨基羰基氧基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氧基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基、C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基氨基、C_1-5-烷氧基-羰基氨基、苯基甲氧基-羰基氨基、C_1-5-烷氧基-C_2-5-烷氧基-C_1-2-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、4-吗啉基羰基氨基，其中该上述环中的碳环及杂环可各自被1至4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或可各自被1或2个氧代基取代，和/或该上述苯基及杂芳基可被1至2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基中的取代基置换，或苯环的两个相邻碳原子可被-CH₂-O-CH₂基团取代，且/或该上述烷基可被氰基-C_1-5-烷氧基羰基或羧基取代，其中上述羧酸酰胺或磺酸酰胺任选地可另外在氮上被C_1-5-烷基取代，苯基、苯基-C_1-2-烷基、杂芳基-C_1-2-烷基或与C连接的杂芳基，其中该杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、1，2，4-三唑基及吡啶基，且其任选地可在苯基或杂芳基部分中被选自氯或氟原子或C_1-3-烷基、苄基、羟基、氨基、CF₃、CH₃O-或CHF₂O-基团中的相同或不同取代基单取代至双取代，R⁵表示氢原子、其中氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换的直链或支链C_1-4-烷基、或炔丙基或C_1-3烷氧基-C_1-3-烷基，或R⁴及R⁵连同其所连接的碳原子，形成C_5-6-环烯基或C_3-7-环烷基，其中C_4-7-环烷基的亚甲基之一可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)、羰基、亚磺酰基或磺酰基置换，或C_4-7-环烷基中的两个直接相邻的亚甲基可一起经-C(O)NH、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH或-S(O)₂N(C_1-3-烷基)基团置换，且/或C_3-7-环烷基的1至2个碳原子任选地可彼此独立地在各种状况下被1或2个氟原子或1或2个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、甲酰氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，条件为以下情形除外：由R⁴及R⁵一起形成的C_3-7-环烷基，其中环基团中选自氧及氮中的两个杂原子恰好是被一个任选地被取代的-CH₂基团而彼此分开，且/或其中该环基团中直接与R⁴及R⁵基团所连接的碳原子结合的亚甲基中的一个或两个均被选自氧、氮及硫中的杂原子置换，且/或其特征在于通过选自氧、氮、硫及氟原子中的杂原子直接与环基团连接的取代基恰好被一个任选地被取代的亚甲基而与另一个选自氧、氮及硫中的杂原子分离，且/或其中环中的两个原子形成-O-O或-S-O-键，M表示根据式(III)的噻吩环，其通过2-位与式(I)中的羰基连接且其在5-位上经R²取代且任选地另外经R⁶取代，其中R²表示氢、氟、氯、溴或碘原子或甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、NH₂CO或乙炔基，R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，且其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基团中的烷基可相同或不同，且除非另外规定，前述定义中所含的甲基或乙基的氢原子可完全或部分被氟原子置换，其对映异构体、非对映异构体及盐。