前神经原性化合物

摘要

本发明一般涉及刺激神经发生(例如产后神经发生，例如产后海马神经发生)和防止神经元细胞死亡。

主权项

1.一种用于在有相应需要的个体中促进产后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可药用盐：其中：R¹、R²、R³和R⁴中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆硫代卤烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、氰基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)和硝基；R和R’下面根据(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：(1)R和R’各自与C₂和C₃一起形成具有式(II)的稠合苯环： 其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆卤代硫代烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、氰基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)和硝基；或(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤烷基；或(3)R和R’各自与C₂和C₃一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的R^a取代；(4)R和R’各自与C₂和C₃一起形成稠合的C₅-C₆环烷基环，其任选被1-4个独立选择的R^a取代；或(5)R和R’各自与C₂和C₃一起形成含有5-6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1-3个独立选择的R^b取代；L¹是：(i)C₁-C₃直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的R^c取代；或 (ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；L²是：(i)C₁-C₃直链亚烷基，其任选被1-2个独立选择的R^c取代；或(ii)直接连接A式(I)中的A与式(I)中的Z的键；A是：(i)CR^A1R^A2，其中R^A1和R^A2中的每一个独立地选自氢、卤素、C₁-C₃烷基或OR⁹；或(ii)C＝O；或(iii)C₃-C₅亚环烷基，其(a)被1个氧取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的R^a取代；或(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的R^a取代；Z是：(i)-NR¹⁰R¹¹；或(ii)-C(O)NR¹⁰R¹¹；或(iii)-OR¹²；或 (iv)-S(O)_nR¹³，其中n为0、1或2；或(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选被1-4个独立选择的R^a取代；(vi)C₆-C₁₀芳基，其任选被1-4个独立选择的R^b取代；或(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个独立选择的R^b取代；或(viii)C₈-C₁₄芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；或(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；或 (x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；或(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；R⁹是氢；或被羟基或C₁-C₃烷氧基任选取代的C₁-C₃烷基；R¹⁰和R¹¹中的每一个独立地选自下面(a)至(k)中共同所述的取代基：(a)氢；(b)C₆-C₁₀芳基，其任选被1-4个R^b取代；(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个R^b取代；(d)C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤烷基，其每一个任选地被1-3个R^d取代； (e)-C(O)(C₁-C₆烷基)、-C(O)(C₁-C₆卤烷基)或-C(O)O(C₁-C₆烷基)；(f)C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；(g)C₈-C₁₄芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中： (1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；(k)C₃-C₈环烷基或C₃-C₈环烯基，其每一个任选被1-4个独立选择的R^a取代；以及(l)C₇-C₁₂芳烷基，其中所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，R¹²是：(i)C₆-C₁₀芳基，其任选被1-4个R^b取代；或(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个R^b取代；或(iii)C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤烷基，其每一个任选地被1-3个R^d取代；或(iv)C₈-C₁₄芳基环烷基，其中：(1)该芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)该环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；或(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)该芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且 (2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；或(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；以及(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；或(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；R¹³是：(i)C₆-C₁₀芳基，其任选被1-4个R^b取代；或(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个R^b取代； (iii)C₈-C₁₄芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；或(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选被1-4个独立选择的R^b取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；或(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的R^a取代；或(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中： (1)所述杂芳基部分中的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的R^b取代；且(2)所述环烷基部分任选被1-4个独立选择的R^a取代；R^a在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆硫代卤烷氧基、氧代、硫氧代、＝NH、＝N(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)和氰基；R^b在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：(aa)C₁-C₆烷氧基；C₁-C₆卤烷氧基；C₁-C₆硫代烷氧基；C₁-C₆硫代卤烷氧基；C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、其中每一个的烷基部分任选地被1-3个独立选择的R^e取代；(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH₂；叠氮基；巯基；C₂-C₆烯基；C₂-C₆炔基；-C(O)H；-C(O)(C₁-C₆烷基)；-C(O)(C₁-C₆卤烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C₁-C₆烷基)；-C(O)NH₂；-C(O)NH(C₁-C₆烷基)；C(O)N(C₁-C₆烷基)₂；-SO₂(C₁-C₆烷基)；-SO₂NH₂；-SO₂NH(C₁-C₆烷基)；-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂；(cc)含有5-6个环原子的C₃-C₆环烷基或杂环基，其中所述杂环基的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的R^a取代；且(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基的1-2个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH₂；-NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷 氧基；C₁-C₆卤烷氧基；C₁-C₆硫代烷氧基；C₁-C₆硫代卤烷氧基；C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤烷基；R^c在每次出现时独立地选自卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆硫代卤烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(G₁-C₆烷基)和氰基；R^d在每次出现时独立地选自羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆硫代卤烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)和氰基；以及R^e在每次出现时独立地选自羟基、C₁-C₆烷氧基；C₁-C₆硫代烷氧基；C₁-C₆卤烷氧基；C₁-C₆硫代卤烷氧基；-NH₂；-NH(C₁-C₆烷基)；N(C₁-C₆烷基)₂；-NHC(O)(C₁-C₆烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C₁-C₆烷基)；-C(O)(C₁-C₆卤烷基)；C(O)OH；-C(O)O(C₁-C₆烷基)；-C(O)NH₂；-C(O)NH(C₁-C₆烷基)；C(O)N(C₁-C₆烷基)₂；-SO₂(C₁-C₆烷基)；-SO₂NH₂；-SO₂NH(C₁-C₆烷基)；-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂；和L³-(C₁-C₆亚烷基)-Cy，其中L³是-O-、-NH-、-NCH₃-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH₃-、-NHC(O)-或-NCH₃C(O)-，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环系统；假设当R和R’根据定义(3)来定义时，那么：(i)L¹和L²中的每一个必须是C₁-C₃亚烷基，其当A是CH₂时任选被1-2个独立选择的R^c取代；或(ii)Z必须不是含有5-14个(例如，5-6个或6个)环原子的杂芳基，其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1-4个独立选择的R^b取代；例如，不是取代的吡啶，例如，不是被C₁-C₃烷基(例如CH₃)取代的吡啶，例如，不是2-或6-甲基吡啶；或其可药用盐。