用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合

摘要

本发明涉及具有式I的PI3K抑制剂化合物包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物和可药用盐与化学治疗剂的组合，用于治疗造血恶性肿瘤。本发明披露使用所述组合体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞所述障碍或相关病理性病症的方法。

主权项

1.治疗造血恶性肿瘤的方法，包括向哺乳动物以组合制剂形式或轮流给药治疗组合，其中所述治疗组合包含治疗有效量的具有式I的化合物和治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，所述化学治疗剂选自地塞米松、塞替派、多柔比星、长春新碱、利妥昔单抗、环磷酰胺、泼尼松、美法仑、来那度胺、硼替佐米、雷帕霉素和阿糖胞苷；其中式I化合物具有下式及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐：其中：R¹选自H、F、Cl、Br、I、CN、-(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-C(R¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y)R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²S(O)₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_mOR¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁰R¹¹、-C(OR¹⁰)R¹¹R¹⁴、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-C(＝Y)NR¹²OR¹⁰、-C(＝O)NR¹²S(O)₂R¹⁰、-C(＝O)NR¹²(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-NO₂、-NR¹²C(＝Y)R¹¹、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²S(O)₂R¹⁰、-NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、-SR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；R²选自H、F、Cl、Br、I、CN、CF₃、-NO₂、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_m-NR¹²C(＝O)(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)OR¹⁰、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；R³为碳联单环杂芳基、碳联稠合二环C₃-C₂₀杂环基或碳联稠合二环C₁-C₂₀杂芳基，其中所述单环杂芳基、稠合二环C₃-C₂₀杂环基和稠合二环C₁-C₂₀杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团选自F、Cl、Br、I、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-NR¹⁰C(O)R¹¹、-N(C(O)R¹¹)₂、-NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²S(O)₂R¹⁰、-C(＝O)OR¹⁰、-C(＝O)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基和(C₁-C₁₂烷基)-OR¹⁰；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，或者R¹⁰和R¹¹与它们连接的氮一起形成任选取代有一个或多个基团的C₂-C₂₀杂环状环，所述基团独立地选自氧代、(CH₂)_mOR¹²、NR¹²R¹²、CF₃、F、Cl、Br、I、SO₂R¹²、C(＝O)R¹²、NR¹²C(＝Y)R¹²、NR¹²S(O)₂R¹²、C(＝Y)NR¹²R¹²、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、C₁-C₁₂烷基或-(CH₂)_n-芳基，或者，R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和C₃-C₁₂碳环状环；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、CN、CF₃、-NO₂、氧代、R¹⁰、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹²SO₂R¹⁰、＝NR¹²、OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；Y为O、S或NR¹²；m为0、1、2、3、4、5或6；和n为1、2、3、4、5或6。