一种恩替卡韦的制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗乙型肝炎药物恩替卡韦I的制备方法，以[1S(1α，2α，3β，5α)]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基-6-氧杂二环[3.1.0]己烷II和2，6-二氨基嘌呤III为起始原料，通过开环氧缩合，trityl氨基保护、氧化、亚甲基化，然后改用乙酰基保护2-位氨基，6-位氨基重氮化水解，最后去保护基，制得恩替卡韦，本发明反应收率高，产品光学纯度高，操作简便，适合工业化生产。

主权项

1.一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)用2，6-二氨基嘌呤III作为碱基，与[1S(1α，2α，3β，5α)]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基-6-氧杂二环[3.1.0]己烷II，在冠醚和NaH存在下，缩合得[1S(1α，2β，3α，5β)]-5-(2，6-二氨基嘌呤-9-基)-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基环戊醇IV；(2)化合物IV在碱的作用下，用(Ph)₃CCl保护嘌呤环上二个氨基得[1S-(1α，2β，3α，5β)]-5-[2，6-双(三苯甲氨基)嘌呤-9-基]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基环戊醇V；(3)化合物V的羟基经Swern或DMP氧化得[2R(2α，3β，5α)]-5-[2，6-双(三苯甲氨基)嘌呤-9-基]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基环戊酮VI；(4)化合物VI与亚甲基化试剂Nysted试剂反应，亚甲基化得[1S(1α，3α，4β)]-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-2，6-双(三苯甲氨基)-9H-嘌呤VII；(5)化合物VII用盐酸水解脱去三苯甲基保护基后得[1S(1α，3α，4β)]-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-9H-嘌呤-2，6-二胺VIII；(6)化合物VIII用醋酐双乙酰化，然后用NH₃-CH₃OH溶液部分氨解得[1S(1α，3α，4β)]-2-乙酰氨基-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-9H-嘌呤-6-胺IX；(7)化合物IX的嘌呤环6-位氨基用NaNO₂在HOAc溶液中重氮 化，水解得[1S-(1α，3α，4β)]-2-乙酰氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮X；(8)用NH₃-CH₃OH溶液氨解化合物X中2-位乙酰基，最后以BCl3脱除二个苄基保护基制得恩替卡韦丨，反应式如下：