一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途

摘要

本发明涉及通式(I)螺杂环化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药，其中(II、k、j、P、Q、R1、R2和R3)如本文所定义，其可用于治疗和/或预防成纤维细胞生长因子及其受体信号通道介导的疾病或疾病状态，例如癌症。本发明还公开包括所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。

主权项

1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：P为1至4；j及k均独立地为0、1、2或3；Q为-C(R^1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CF₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-；R^1a为氢或-OR⁵；为稠合的杂芳环、稠合的芳环或稠合的杂环；R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；或R⁶和R⁷以及与其连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；或R¹为任选地被-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基或杂芳基取代的芳烷基取代；或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹，或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：每一-R¹⁰为氢、烷基、芳基或芳烷基；每一-R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基基团任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、芳基和芳烷基的取代基取代；或R¹和R²以及与其直接连接的氮或碳环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R¹基团如上文定义；R²独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；或R²和R¹以及与其直接连接的碳或氮环原子一起可以形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且其余的R²基团如上文定义；每一R³均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)nR⁴、-N(R⁵)S(O)n(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2；且其中每一R²的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可以任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-S(O)mR⁴、-R⁸-C(O)R⁴、-R⁸-C(O)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴及-N(R⁵)S(O)nR⁴的取代基取代，其中每一m独立地为0、1或2，且每一n独立地为1或2：或二个相邻的R³基团与其所直接连接的稠合的杂芳环或稠合的杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且其余的R³基团如果存在则如上文定义；每一R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴和R⁵以及与其连接的氮原子一起可以形成杂环基或杂芳基；且每一R⁸为化学健或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。