HIV整合酶抑制剂

摘要

羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，所述二酮化合物是式(I)化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定义。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染，和用于预防AIDS、延迟AIDS的发作和治疗AIDS。本发明化合物可以以化合物自身或可药用盐的形式用于抗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可以用作药物组合物的组分，并任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂或疫苗联合使用。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐：其中R¹是：(1)-C_1-4烷基，(2)被R^J取代的-C_1-4烷基，其中R^J是：(A)下式所示任选取代的苯基：其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，X¹和X²分别独立地选自-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基，且X³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)或-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，或(3)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、CN、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基；R²是-H或-C_1-4烷基；或者R¹和R²与R¹所连接的环氮以及R²所连接的环碳一起形成5-7元饱和杂环，其中由R¹和R²形成的环部分是式(CH₂)_3-5所示亚甲基链；R³是：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，或(3)被下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-N(R^A)SO₂R^B；或者，R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成：(i)3-6元饱和碳环，R⁴是：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(4)被下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-SO₂N(R^A)R^B，(5)-OH，(6)-O-C_1-4烷基，(10)-N(R^C)R^D，(11)-C(O)N(R^C)R^D，(12)-C(O)R^A，(13)-CO₂R^A，(14)-SR^A，(15)-S(O)R^A，(16)-SO₂R^A，(17)-SO₂N(R^A)R^B，(18)-N(R^A)C(O)R^B，(20)-N(R^A)SO₂R^B，(21)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(22)-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(23)卤素，(24)-S-C(O)N(R^C)R^D，(25)-N＝C(R^A)-N(R^C)R^D，(26)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-3-N(R^C)R^D，(27)-C(O)-(CH₂)_1-3-N(R^C)R^D，(28)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-3-C_1-4氟烷基，(29)-N(SO₂R^A)-(CH₂)_1-2C(O)N(R^C)R^D，(30)-N[C(O)R^A]-(CH₂)_1-2C(O)N(R^C)R^D，(31)-N(SO₂R^A)-CH₂-CH＝CH₂，(32)-N(SO₂R^A)-(CH₂)_1-2-CycL，(33)被HetE取代的-C_1-4烷基，(34)被CycL、AryL、HetL或HetS取代的-C_1-4烷基，(35)HetL或HetS，(36)-C(O)N(R^A)-CycL，(37)-C(O)N(R^A)-AryL，条件是：AryL是二氢茚基或四氢萘基，并且经由非芳环碳与分子的其余部分连接，(38)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-2-AryL，(39)-(CH₂)_1-2-S-AryL，(40)-(CH₂)_1-2-S(O)₂-AryL，(41)-N(R^A)SO₂-CycL，或(42)-SO₂-CycL；CycL是-C_3-6环烷基，所述环烷基任选被1-2个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH或-O-C_1-4烷基的取代基取代；AryL是二氢茚基、四氢萘基、萘基或苯基，其中所述二氢茚基、四氢萘基、萘基或苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基或-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基；HetE是5或6元饱和杂环，所述杂环含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自1-2个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是环经由环N原子与分子的其余部分连接，并且其中所述饱和杂环任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A或-S(O)₂R^A的取代基取代；HetL是5或6元杂芳环，所述杂芳环总共含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为-CN、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH或-(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)R^B；HetS是饱和或单不饱和5或6元杂环，其中所述环总共含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是HetS经由环碳原子与分子的其余部分连接；并且其中所述杂环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A或-(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)R^B；R⁵是：(1)-C_1-4烷基，(2)被下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-CN、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)或-N(C_1-4烷基)₂，(3)-C_3-7环烷基，所述环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，(6)被R^K取代的-C_1-4烷基，其中R^K是：(A)下式所示任选取代的苯基：其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，Y¹和Y²分别独立地选自-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基，且Y³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、或-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，或(B)杂芳基，所述杂芳基是与含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环稠合的苯环，其中所述稠合二环环系任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基或-OH的取代基取代；和以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-4烷基；R⁶是-H；R⁷是-H或-C_1-4烷基；每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；每个R^C独立地为-H或-C_1-6烷基；并且每个R^D独立地为-H或-C_1-6烷基；或者R^C和R^D与它们所连接的N一起形成4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中每个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-C_2-6链烯基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基。