千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法以及在该方法中使用的中间体

摘要

本发明涉及千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法以及在该方法中使用的中间体。该方法通过金属锂盐对手性亚胺的加成反应构建手性碳构型，即如下通式I所示的邻氰基甲苯类化合物在碱的作用下攫氢，形成金属锂盐，然后与如下通式II所示的S或R构型的亚磺酰胺类化合物进行加成反应，得到相应S或R构型的化合物III，该化合物经脱保护、分子内环化反应、还原反应和脱保护，得到左旋或右旋千金藤啶碱。本发明分别利用S或R构型的亚磺酰胺为原料，可用一致的反应路线和操作方法分别制备左旋或右旋的千金藤啶碱或其衍生物。

主权项

1.一种千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法，该方法采用如下通式I所示的邻氰基甲苯类化合物和通式II所示的亚磺酰胺类化合物为原料，其中通式I所示的邻氰基甲苯类化合物：式中，R¹为异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基，并优选异丙基；通式II所示的亚磺酰胺类化合物：式中，R²为异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基，并优选异丙基；R³为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基，并优选叔丁基二甲基硅基或苄基；R⁴为叔丁基、对甲基苯基或萘基，并优选叔丁基；且在亚磺酰胺结构中，硫原子的手性可为S型或R型，波浪线表示该化学键可以为实线或虚线；所述千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法包括如下步骤：步骤1：通式I所示的邻氰基甲苯类化合物在碱的作用下攫氢，形成金属锂盐，然后与通式II所示的S构型的亚磺酰胺类化合物进行加成反应，得到S构型的化合物III，或者与通式II所示的R构型的亚磺酰胺类化合物进行加成反应，得到R构型的化合物III；其反应式如下：步骤2：步骤1得到S构型的化合物III脱除保护基R³和R⁴S(O)-，得到通式IV所示的S构型的化合物，或者步骤1得到R构型的化合物III脱除保护基R³和R⁴S(O)-，得到通式IV所示的R构型的化合物；其反应式如下：步骤3：通式IV所示的S构型的化合物在氢氧化钠或氢氧化钾碱作用下发生分子内胺基对氰基的加成和水解反应，得到通式V所示的S构型的内酰胺类化合物V，或者通式IV所示的R构型的化合物在氢氧化钠或氢氧化钾碱作用下发生分子内胺基对氰基的加成和水解反应，得到通式V所示的R构型的内酰胺类化合物V；其反应式如下：步骤4：使步骤3得到的S构型的内酰胺类化合物V中的醇羟基与磺酰氯反应生成磺酸酯，然后所得到的磺酸酯在碱的作用下与酰胺基发生分子内亲核取代而进一步环化为通式VI所示的S构型的化合物；或者R构型的内酰胺类化合物V中的醇羟基与磺酰氯反应生成磺酸酯，然后所得到的磺酸酯在碱的作用下与酰胺基发生分子内亲核取代而进一步环化为通式VI所示的R构型的化合物，其反应式如下：步骤5：使步骤4得到的通式VI所示的S构型的化合物在还原剂作用下还原为通式VII所示的S构型的化合物，或者使步骤4得到的通式VI所示的R构型的化合物在还原剂作用下还原为通式VII所示的R构型的化合物；其反应式如下：步骤6：通式VII所示的S构型的化合物脱除R¹、R²，得到左旋千金藤啶碱，或者通式VII所示的R构型的化合物脱除R¹、R²，得到右旋千金藤啶碱；其反应式如下：