| 发明名称 | 作为Edg-1受体激动剂的噁唑并嘧啶 | ||
| 摘要 | 本发明涉及式I噁唑并嘧啶化合物，其中A、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>如权利要求书中所定义。式I化合物调节Edg-1受体的活性，具体为该受体的激动剂及可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心力衰竭或外周动脉阻塞性疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法、它们具体作为药物中活性成分的用途和包含它们的药物组合物。<img file="dda0000050242400000011.GIF" wi="789" he="343" /> | ||
| 申请公布号 | CN102159582A | 申请公布日期 | 2011.08.17 |
| 申请号 | CN200980135883.4 | 申请日期 | 2009.07.02 |
| 申请人 | 赛诺菲-安万特 | 发明人 | 迪特尔.卡德赖特;马赛厄斯.谢弗;沃恩加德.切赫蒂兹基 |
| 分类号 | C07D498/04(2006.01)I;C07D519/00(2006.01)I;A61K31/519(2006.01)I;A61P3/10(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61P9/04(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P9/12(2006.01)I;A61P9/14(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I;A61P13/12(2006.01)I;A61P25/28(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I;A61P31/02(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D498/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人 | 封新琴 |
| 主权项 | 1.呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物：<img file="FDA0000050242380000011.GIF" wi="795" he="346" />其中A为-(CR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>)<sub>a</sub>-CR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>-(CR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>)<sub>b</sub>-，其中a和b彼此独立选自0和1；R<sup>1</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-炔基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-和Het<sup>1</sup>-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-，其中u选自0、1、2和3；R<sup>2</sup>选自苯基、萘基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元至10元单环或二环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R<sup>21</sup>及其中所述苯基、萘基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R<sup>22</sup>；R<sup>3</sup>为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至10元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R<sup>31</sup>及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R<sup>32</sup>；R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>、R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>彼此独立选自氢、氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；R<sup>6</sup>和R<sup>7</sup>彼此独立选自氢、氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基或一起为(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-亚烷基；R<sup>21</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>v</sub>H<sub>2v</sub>-，其中v选自0、1和2；R<sup>22</sup>选自卤素、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R<sup>23</sup>、R<sup>23</sup>-O-、R<sup>23</sup>-NH-、R<sup>23</sup>-N(R<sup>23</sup>)-、R<sup>23</sup>-C(O)-NH-、R<sup>23</sup>-S(O)<sub>2</sub>-NH-、R<sup>23</sup>-C(O)-、R<sup>23</sup>-NH-C(O)-、R<sup>23</sup>-N(R<sup>23</sup>)-C(O)-、R<sup>23</sup>-NH-S(O)<sub>2</sub>-、R<sup>24</sup>、R<sup>24</sup>-O-和R<sup>24</sup>-C(O)-；R<sup>23</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R<sup>25</sup>-S(O)<sub>m</sub>-、氨基、羟基羰基、R<sup>25</sup>-O-C(O)-、氨基羰基、R<sup>24</sup>、R<sup>24</sup>-NH-、R<sup>24</sup>-C(O)-、R<sup>25</sup>-O-、R<sup>25</sup>-NH-、R<sup>25</sup>-N(R<sup>25</sup>)-、R<sup>25</sup>-C(O)-、R<sup>25</sup>-C(O)-NH-、R<sup>25</sup>-S(O)<sub>2</sub>-NH-、R<sup>25</sup>-NH-S(O)<sub>2</sub>-NH-、R<sup>25</sup>-NH-C(O)-和R<sup>25</sup>-N(R<sup>25</sup>)-C(O)-；R<sup>24</sup>为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R<sup>26</sup>及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R<sup>27</sup>；R<sup>25</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>w</sub>H<sub>2w</sub>-、苯基和Het<sup>2</sup>，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基磺酰基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基磺酰基、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het<sup>2</sup>和Het<sup>3</sup>及其中R<sup>25</sup>中的所有苯基和Het<sup>2</sup>任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>w</sub>H<sub>2w</sub>-、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；R<sup>26</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>x</sub>H<sub>2x</sub>-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基、羟基羰基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；R<sup>27</sup>选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、羟基-C<sub>y</sub>H<sub>2y</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-C<sub>y</sub>H<sub>2y</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基羰基-C<sub>y</sub>H<sub>2y</sub>-和氨基羰基-C<sub>y</sub>H<sub>2y</sub>-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；R<sup>31</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、苯基-C<sub>q</sub>H<sub>2q</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基羰基和R<sup>33</sup>-O-C(O)-，其中q选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基和氰基；R<sup>32</sup>选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、羟基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基、氧代、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基羰基氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基羰基、羟基羰基、R<sup>34</sup>-O-C(O)-、氨基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基羰基、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基磺酰基、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)氨基磺酰基、苯基-C<sub>r</sub>H<sub>2r</sub>-和Het<sup>2</sup>-C<sub>r</sub>H<sub>2r</sub>-，其中数字r彼此独立选自0、1、2和3及其中所述苯基和Het<sup>2</sup>任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氧基和氰基；R<sup>33</sup>和R<sup>34</sup>彼此独立选自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-和苯基-C<sub>t</sub>H<sub>2t</sub>-，其中s选自0、1和2及t选自1和2；Het<sup>1</sup>为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子来结合的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；Het<sup>2</sup>为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基；Het<sup>3</sup>为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；其中所有烷基、亚烷基、C<sub>q</sub>H<sub>2q</sub>、C<sub>r</sub>H<sub>2r</sub>、C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>、C<sub>t</sub>H<sub>2t</sub>、C<sub>u</sub>H<sub>2</sub>u、C<sub>v</sub>H<sub>2v</sub>、C<sub>w</sub>H<sub>2w</sub>、C<sub>x</sub>H<sub>2x</sub>、C<sub>y</sub>H<sub>2y</sub>、烯基和炔基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。 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